[In bewerking. Versie 14-12-2025 00.55] In de klinische psychologie wemelt het van de modellen en methodieken. Denk aan cognitieve gedragstherapie, schematherapie, EMDR, mentalization based treatment, Acceptance and Commitment Therapy, systeemtherapie, contextuele therapie en noem maar op. De overzichten variëren van honderden tot meer dan duizend modellen. Elk model heeft een ander perspectief op onze binnenwereld en onze psyche: de ene is vooral gericht op klachten en symptomen, de andere meer op denkpatronen, de volgende op relaties, weer een andere op identiteit of geloof. Biologisch, sociaal, psychologisch, psychodynamisch, filosofisch, fenomenologisch, praktisch, medisch, biopsychosociaal, hormonaal, ... het is bijna eindeloos. Elk van deze modellen heeft een eigen begrippenkader (‘taal’) en ook een eigen verklaring (‘verhaal’) voor mentale fenomenen als stemming, spanning, ontwikkeling, groei, fasen, hindernissen en hulp.

Geen van deze modellen heeft de psychologische waarheid in pacht. Zowel de hoeveelheid modellen als de tegenstrijdigheid in hun verklaringen voor mentale problemen zegt al genoeg; het zijn sterke vereenvoudigingen van onze complexe binnenwereld. De een past beter bij een bepaalde cliënt, bij bepaalde problematiek, een therapeutisch proces of in een bepaalde levensfase dan de ander. De vraag is niet welke aanpak wetenschappelijk het best onderbouwd is (allemaal niet heel sterk) of welke theorie het meest lijkt te kloppen, maar welke manier van kijken het best aansluit bij dit verhaal, deze geschiedenis, en deze persoon in deze fase.

Wat maakt een behandeltraject tot een 'goede therapie'?
Goede therapie is niet een grabbelton van slimme interventies en technieken, maar vooral een steeds terugkerend, herkenbaar kader waarbinnen emoties, problemen, klachten, processen en adviezen geplaatst worden. Een therapeut die trouw blijft aan een zorgvuldig gekozen kader en daarbinnen flexibel is, biedt ordening, voorspelbaarheid en rust. De taal, de gebruikte begrippen, de metaforen en de manier van werken sluiten dan op elkaar aan en blijven herkenbaar voor de cliënt. Een goede therapeut weet nieuwe issues, ontmoedigingen en worstelingen hanteerbaar te maken door ze steeds te linken aan het inmiddels vertrouwde model. Dat geeft een cliënt met langer bestaande ernstige klachten houvast.

Een herkenbaar, steeds terugkerend model zorgt bij complexe psychische problemen voor een centraal vertrekpunt. Een veilig ankerpunt in de soms wrede en hatelijke innerlijke conflicten in iemands binnenwereld. Dat model moet niet te abstract, niet te complex, maar ook weer niet te simplistisch zijn. Op zijn best is het zowel verklarend voor diepgevoelde innerlijke strijd, als ook praktisch toepasbaar in het dagelijks leven. Hoe complexer de problematiek, en hoe meer er al geprobeerd is, hoe belangrijker een 'maatwerk' model is: verweven met begrippen, namen, ervaringen, denk- en werkstijlen van de cliënt. Ideaal gesproken sluit het ook aan bij iemands natuurlijke 'taal': een manier van praten en betekenis geven die vertrouwd is.

Uit onderzoek weten we dat behandelingen beter werken als therapeuten doen waar ze in getraind zijn, hun werkmodel serieus nemen en het niet steeds halverwege omgooien. Consistentie in taal en werkwijze en een veilige werkrelatie zijn waarschijnlijk belangrijker dan het nieuwste theoretische model of het laatste protocol.

De keuze voor een bepaald model of een bepaalde benadering impliceert dat je je als therapeut bewust beperkt. Je belicht een aantal kernthema’s en honderden andere thema’s laat je bewust buiten beschouwing. Dat is wijs want door alles te belichten kun je als cliënt, maar ook als therapeut, compleet de weg kwijt raken. Dan verdwaal je in te veel perspectieven. Maar dat beperken is ook spannend voor elke therapeut omdat die honderden andere zaken die je niet belicht door een medebehandelaar of volgende therapeut als 'juist heel erg belangrijk' kunnen worden gelabeld. Vooral als er na een traject nog steeds klachten zijn.

De kracht van beperking
Het is voor elke ervaren therapeut, en zelfs ook voor iedere beginnende therapeut, een klein kunstje om een paar nieuwe invalshoeken in te brengen als je een behandeling overneemt. Of een paar zaken te belichten die nog nooit eerder zijn belicht. Omdat er in ieders leven duizenden dingen zijn om te belichten en honderden professionele perspectieven daarop. Er is altijd oneindig veel meer dat niet behandeld is dan wat er wel behandeld is. Het is daarom geen enkel probleem om als professional iets nieuws uit de ‘hoge psychologische hoed’ te toveren; de keuze is vrijwel eindeloos.

Ik heb tienduizenden therapiegesprekken met cliënten gevoerd, maar als ik met een collega diepgaand over mijn eigen leven spreek, ontdek ik altijd weer iets nieuws of iets anders dat ik me nog niet eerder had gerealiseerd. Het laat zien hoe wonderlijk, complex en ontzagwekkend groots het leven is, hoe eindeloos veel er te ontdekken is en hoe beperkt alle psychologische modellen zijn. Onze binnenwereld is even wonderbaarlijk als het universum waarin we ons bevinden. We ontdekken steeds iets nieuws en elke nieuwe ontdekking roept ook weer nieuwe vragen op.

De kracht van goede therapie is dus niet om alles uitputtend te belichten, maar juist om je te beperken tot die kernthema’s die voor deze client, in deze fase helpend en constructief lijken te zijn voor groei en ontwikkeling. En om dat middels een herkenbaar model te doen dat in de loop van de tijd vertrouwd wordt voor de client. Zodat hij of zij deze 'tools' en 'taal' voor interne krachten, conflicten en processen steeds meer kan integreren in de eigen coping-stijl. Dat is de kracht van professionele beperking. Een therapie hoeft niet ‘compleet’ te zijn; een therapie moet ‘effectief’ zijn: voldoende verklarend en voldoende toepasbaar. Niet meer dan nodig. Niet minder dan noodzakelijk. Iedere therapeut weet hoe ingewikkeld deze balans kan zijn.

Daarbij probeer je aan te sluiten bij de denk- en ervaringsstijl van iemands binnenwereld. Een analytisch persoon probeer je iets meer verklaring aan te reiken. Een artistiek persoon iets meer helpende en herkenbare metaforen. Een sociaal, betrokken mens probeer je wat extra begrip en empathie mee te geven. Een rationeel type wat meer informatie. Maar je houdt het zo beperkt en daarmee zo herkenbaar mogelijk. Less is more.

Jezelf als therapeut bewust beperken tot deze kernthema’s vraagt lef, overtuiging en geeft veel zorgverleners stiekem de angst om als 'onvolledig', 'te eenzijdig' of 'onprofessioneel' gelabeld te worden door anderen die de behandeling moeten overnemen of er bij betrokken worden.

Verwarring door te veel verschillende perspectieven
De behandeltrajecten in de GGZ zijn de afgelopen jaren gemiddeld genomen steeds korter geworden en meer modulair ingericht. Mensen worden sneller van de ene naar de andere module doorverwezen, en soms van de ene instelling naar de andere. Daardoor neemt mogelijk het risico op verwarring door verschillende modellen en benaderingen toe.

Bij cliënten met langdurige of complexe problematiek kan dan bijvoorbeeld het volgende gebeuren:

1. Bij therapeut A leert iemand zijn worstelingen en innerlijke conflicten beter begrijpen in termen van bepaalde schema’s en patronen. Dit geeft stapje voor stapje meer houvast.
2. Na enkele jaren komt nieuwe behandelaar B die vooral traumaverwerking en autonomie centraal stelt en de termen van therapeut A relativeert. Dit induceert twijfel bij de cliënt.
3. Na wat wisselingen in het team zegt psycholoog C dat het toch meer persoonlijkheidsproblematiek is gezien de voorgeschiedenis. Twijfel wordt nu verwarring.
4. Dan komt er uit een nieuw psychologisch onderzoek een totaal andere DSM-V diagnose (dat is per definitie zo bij langdurige problematiek) waarmee al het voorgaande in twijfel wordt getrokken. Volgens deze professional is er sprake van gemaskeerde en niet goed onderkende ASS en alles uit 1, 2 en 3 wordt vanuit deze diagnose 'verklaard'.
5. De client raakt nu in grote emotionele verwarring ('waar zijn we dan in de afgelopen jaren mee bezig geweest?') en klampt zich daarom uiteindelijk vast aan de laatste diagnose. Een diagnose is tenslotte 'erkenning' door degene die nu met je meedenkt. Maar ook een bril waardoor de hele levensloop en allerlei belangrijke gebeurtenissen uit het verleden een heel nieuwe, onbekende en vervreemdende betekenis krijgen. De persoonlijke geschiedenis, het eigen levensverhaal, wordt door de ASS diagnose ingrijpend herschreven. Zelfvertrouwen, vertrouwde gewoontes, vriendschappen, relatie- en communicatiestijlen en zelfbeeld beginnen nu te wankelen.
6. Het aangeboden behandel- of begeleidingstraject is zo modulair opgezet dat het te weinig continuïteit en herkenning geeft. Bovendien lijkt alles uit traject 1 in iets andere termen nu toch weer herhaald en bevestigd te worden. Waarom werd dit toentertijd dan afgebroken?
7. De cliënt wordt overladen door gevoelens van wanhoop en existentiële verwarring en komt in een crisis bij de crisisdienst. Daar ziet men nu vooral stemmingsproblemen en emotieregulatieproblematiek en men verwijst de client terug naar een psychiater voor medicatie.
8. Er 'knakt' definitief iets in het vertrouwen van de client in zichzelf, in anderen en in hulpverlening. Alles wat hij of zij geloofde en wist over zichzelf, anderen, kindertijd, eigen groei, talent, liefde, eigenwaarde, ontvangen hulp en eigen processen wankelt en voelt nu bijna als een leugen. Alles wat hem of haar een eigen persoonlijke stijl gaf was blijkbaar alleen maar ‘aanpassing’, ‘fawning’ en 'overlevingsstrategie'. Het eigen levensverhaal, alles wat 'ik' tot 'ik' maakte, een belangrijk deel van identiteit, ligt aan diggelen. Wie kan de scherven nu nog aan elkaar lijmen … ? Wie of wat ben ik echt? Ik ben dus altijd al een autist geweest … ? Hoe kan dat? Waarom is dat dan nooit gezien?
9. De cliënt klampt zich vast aan degene met de meest stellige mening en ontwikkelt een grote verlatingsangst en afhankelijkheid.

Iedereen bedoelt het goed; daar is geen twijfel over. En ieder model is waardevol. Maar voor de cliënt kan het voelen alsof zijn of haar verhaal steeds uit elkaar getrokken wordt en er steeds andere verklaringen en adviezen zijn. De (onbedoelde) verborgen boodschap die de cliënt hoort is: je hebt jezelf weer niet goed begrepen, je bent opnieuw weer niet goed beoordeeld, niemand begrijpt jou, je bent een lastig geval, je moet weer opnieuw beginnen. Diepe paniek, zelfvervreemding en een diep gevoel van verlorenheid in het bestaan.

Voor mensen met een onveilige hechtingsgeschiedenis en langdurige behandeling is dit gevaarlijk en kan tot diepe wanhoop, existentiële verwarring, angst en zelfs suïcidaliteit leiden. Zij scannen vanuit diepe onveiligheid voortdurend op afwijzing, onvoorspelbaarheid en dubbelzinnigheid in relaties. Een plotselinge verandering van taal en kader in de therapie kan bij hen voelen als: de vorige keuze was fout, mijn gevoel klopte blijkbaar niet, mijn vorige therapeut koos het verkeerde pad, ik heb het niet goed uitgelegd. De therapeutische ontwikkeling valt dan in tegenstrijdige fragmenten uit elkaar. Dat kan een herhaling worden van oude ervaringen van niet gezien, niet begrepen, verlaten, verwaarloosd benadeeld of zelfs misbruikt worden.

Het gevaar van modelconcurrentie
Therapeuten staan aan het begin van een traject (soms onbewust) voor de uitdaging om hun client te overtuigen van de toegevoegde waarde van therapiegesprekken. Dat is niet altijd eenvoudig. Het is verleidelijk om de beperking van een voorgaand traject in te zetten als een argument voor dit traject en je eigen model als een toch iets beter model te presenteren. Op die manier creëren we een soort  concurrentie tussen onze werkwijzen of therapeutische scholen. Het klinkt dan ongeveer zo:

• 'In het vorige traject is misschien toch iets belangrijks over het hoofd gezien'
• 'Ik zie een ander patroon dan wat tot nu toe is gezien'
• 'Je was misschien te afhankelijk in je vorige therapie'
• 'Waarom is er nooit aan deze problematiek gewerkt?'
• 'De behandelwijze roept bij mij veel vragen op'
• 'Ik begrijp niet goed waarom dit aspect nooit in de therapie is behandeld'

Of we doen het nog subtieler: het hele model of kader waar de cliënt mee gewerkt heeft en de taal die ontwikkeld is verdwijnt naar de achtergrond, er wordt nauwelijks naar gevraagd en er wordt ongevraagd een totaal nieuwe manier van kijken neergezet. Voor ons als professionals misschien een interessante therapeutische en diagnostische puzzel en een frisse start, voor onze een cliënt met complexe, langdurige problematiek een volgende traumatische breukervaring. Soms doen we dit uit enthousiasme voor een favoriet psychologisch model dat als superieur wordt gezien, soms uit onwetendheid over andere behandelmodellen. Dit is het gevaar van 'modeldominantie': ons eigen vertrouwde model 'domineert' alle andere modellen en benaderingen.

​In de psychologie is dat gevaar mijns inziens veel groter dan in medische vakgebieden zoals cardiologie, chirurgie, etc. Dat is omdat er in de medische wetenschap per periode in de geschiedenis meestal één stroming is die het debat bepaalt met een bepaald model. In de psychologie zijn er altijd meerdere stromingen naast elkaar met ieder hun eigen model voor verklaring en behandeling.

Als je een kwetsbare cliënt zonder zorgvuldige brug van het ene naar het andere model stuurt, kun je ernstige en zelfs blijvende schade aanrichten. Dan gaat het niet alleen over psychologische interventies en methodieken, maar over alles wat jarenlang vertrouwen, hoop, houvast, veiligheid, eigen taal en waardigheid heeft gegeven. De onveilige wereld wordt daarmee nog onveiliger en de cliënt is terug bij af, of zelfs dieper weggezakt dan ooit.

Therapeuten met enkele jaren werkervaring lopen misschien een iets grotere kans op deze fout dan de echte beginners of juist zeer ervaren therapeuten. Laten we even denken in 'beginners', 'gevorderden' en 'experts'.
​ 

• De 'beginner' is zoekend en beseft dat hij nog veel moet leren. Echte beginners hebben daardoor meer respect voor het werk van andere therapeuten en zullen daar minder snel kritiek op hebben.
• De 'gevorderde' therapeut met enkele jaren werkervaring begint steeds meer houvast te vinden in een visie of een bepaald model. De modeldominantie en het therapeutisch zelfvertrouwen is dan meestal het sterkst.
• De 'expert', de ervaren therapeut, beseft de complexiteit van de psyche beter en heeft ontdekt dat zijn of haar favoriete model veel hiaten en beperkingen heeft. Experts hebben vaker gezien wat er allemaal mis kan gaan en waar de grenzen van de diverse modellen liggen. Zij maken genuanceerder gebruik van modellen en nemen hun intuïtie soms serieuzer.

Als je begint, maar ook als je jaren lang in dit vak hebt gewerkt, heb je meer ontzag voor de complex psychologische werkelijkheid, ben je je beter bewust van de beperkingen van je eigen kennis en je eigen modellen en respectvoller naar het werk van collega's. Het is in die 'tussenfase' na enkele jaren werkervaring dat onze 'eigenwijsheid' het grootst is en onze corrigeerbaarheid het laagst. Daar staat tegenover dat ervaren therapeuten het soms lastiger vinden om zich te beperken tot de kern. Hun nuance en ervaring kan ongemerkt leiden tot te veel verbreding, te veel modellen die door elkaar gaan lopen, waardoor de therapie voor een client diffuser, waziger en minder effectief wordt.

Aan de andere kant: de stelligheid en modeldominantie van de 'gevorderde', dus tussen de 'beginner' en 'expert' in, kan onzekere cliënten ook juist veel houvast en helderheid bieden.

Wat elke volgende therapeut zou moeten doen
Als je een cliënt overneemt van een collega, zeker in deze tijd van kortdurende en modulaire zorg, vraagt dat een hoge mate van vakmanschap en professionele bescheidenheid. In mijn ogen hoort daar minstens bij:

• Serieus onderzoeken wat in de vorige behandeling wél gewerkt heeft
• Aansluiten bij de taal en beelden die de cliënt zelf al gebruikt
• Erkenning geven voor de inspanning die is geleverd en voor de betekenis van de vorige therapeutische relatie
• Pas daarna, als het echt nodig is, aanvullende accenten leggen of in alle bescheidenheid een nieuw model introduceren en dat rustig uitleggen

Je hoeft de vorige behandeling niet te idealiseren. Elke behandeling is immers beperkt en elke therapeut mist zaken en maakt fouten. Maar het kan zeker schadelijk zijn om een voorgaande behandeling achteloos weg te zetten. De cliënt heeft daar vaak moed verzameld, woorden en veiligheid gevonden voor schaamte en pijn, misschien voor het eerst iets van betekenis en houvast ervaren midden in wanhoop en verwarring. Als we dat zomaar terzijde schuiven, raken we meer dan slechts een visie, een model of een behandelplan. Het kan tot een diepgaande existentiële crises en suïcidaliteit leiden omdat een moeizaam verworven houvast ineens uit handen getrokken wordt. Zowel iemands zelfvertrouwen als het vertrouwen in hulpverlening kan daarmee zwaar beschadigd raken. Dit is een ernstige vorm van hertraumatisering.

Mijn beste suggestie voor behandelaars
Als therapeuten willen we graag iets toevoegen. Dat is mooi en vaak ook gewenst en nodig. Maar misschien begint goed hulpverlenerschap niet bij laten zien wat ik anders doe, of wat de vorige therapeut miste, maar bij eren en recht doen aan wat er al met zoveel moeite is opgebouwd of minstens geprobeerd.

Vanuit de wetenschap weten we dat een betrouwbare relatie, een duidelijk kader en een consistente, herkenbare lijn cruciale werkzame factoren zijn. En vanuit het besef dat echte verandering langzaam groeit in een bedding van voorzichtigheid, trouw en herkenbaarheid, niet in steeds weer een nieuwe vorm.

Een volgende therapeut die zorgvuldig verder bouwt op wat anderen met de cliënt hebben opgebouwd, geeft iets heel kostbaars mee: continuïteit. Respect. Vertrouwen in anderen. Vertrouwen in de eigen visie van de cliënt en het eigen narratief. Dat is als therapeut geen verlies van je eigen stijl of expertise, het is professioneel aansluiten bij het goede dat de cliënt zelf met anderen heeft opgebouwd. Zodat wat goed was ook goed blijft en er meer goeds aan toegevoegd kan worden. Dat helpt! Dat is mijn eerlijke gedachte hierover en mijn beste advies.

Wat als je veel wisselende behandelaars hebt?
Voor iedereen die door omstandigheden in de loop der jaren meerdere of wisselende behandelaars heeft: blijf altijd zelf kritisch nadenken over de adviezen van elke (vorige en volgende) therapeut. Je hebt inmiddels veel ervaring met je eigen proces, met therapie en met behandelaars, dus je hebt er echt iets over te zeggen! Besef dat iedere behandelaar (en überhaupt elk medemens van je) slechts een stukje van jou ziet. Meestal datgene waar ze zelf in gespecialiseerd zijn. Dat is misschien 3, 4 of 5 procent van wie je bent. Besef dat ze hun beeld vormen op basis van wat zij nu zien. Jij alleen weet waar je al doorheen bent gegaan.

Ga voor jezelf na:

• Welke behandelaars hebben jou in de afgelopen jaren echt verder kunnen helpen? Waaruit bleek dat?
• Welk model of welke benadering herken je hierin? Wordt die nog steeds ingezet?
• Door wie voelde je je in de afgelopen jaren gezien en begrepen? Wat zegt dat over jouw behoefte?
• Wat zijn de beste adviezen of duidingen die je ooit hebt gekregen? Wat zegt dat over wat je nodig hebt?
• Welke therapeuten spraken jouw taal? Spreekt je huidige therapeut die taal ook voldoende?
• Waar zou je zelf het liefst mee verder gaan? Zit je huidige therapie op dat spoor?
• Wat is op basis van wat hierboven staat jouw beste advies voor jezelf? En je beste advies voor degene die jou begeleidt?
• Samengevat: wat vind jij er allemaal van? Wat wil jij? Waar heb jij zelf behoefte aan?

Door jezelf dit soort vragen te stellen en je gedachten hierover ook aan je huidige therapeut voor te leggen, blijf je zelf de regie houden. Wat mij betreft één van de belangrijkste elementen in elke therapeutische relatie: jij bent als cliënt de baas over de onderwerpen die je bespreekt, over jouw doelen, over jouw behoeften, jouw grenzen en over de tijd en de energie die je in een traject steekt. Jij alleen bepaalt hoe lang je hier nog mee door wil gaan. Het gaat meestal mis wanneer wij als behandelaars of verwijzers te bepalend gaan worden; dat is overigens soms ook uit oprechte zorg, betrokkenheid en medeleven. Helaas soms ook wel eens uit te voorbarige of stellige overtuigingen over jouw problematiek of je voorgaande trajecten.

Geef je nieuwe therapeut natuurlijk ook een kans. Het fijne en helpende van een nieuwe behandelaar is een frisse blik, een ander perspectief, nieuwe vragen, nieuwe inzichten. Het kan zomaar zijn dat iets wat een paar jaar geleden (nog) niet werkte, nu wel werkt. Een nieuwe therapeut kan soms juist beter aansluiten bij waar je nu bent dan een vorige therapeut omdat die na een intensief traject met jou per definitie ook in een bepaald patroon is terechtgekomen inclusief de blinde vlekken die daar bij horen. Als het mogelijk is: breng je voorgaande en huidige therapeut met elkaar in contact of vraag om een overleg/overdracht met beiden waar je zelf bij bent.

En als dat niet lukt en je het na alle uiteenlopende adviezen allemaal niet meer weet of begrijpt, voel je met al je levenservaring diep van binnen nog steeds wat goed was en is. Ook dat is een betrouwbaar kompas. Twijfel daar nooit aan 👊!

Ik wens je veel sterkte, vrede en ruimte en vrijheid in je geweten om op je eigen mening te durven staan en je eigen behoeften voor jezelf helder te houden.

[In bewerking. Versie 02-11-2025 14.09] Eén van de dingen die ik als hulpverlener gaandeweg heb moeten leren was om mezelf niet als 'leraar', maar als 'leerling' op te mogen stellen in het leven van de ander. Bescheidenheid is niet alleen gepast maar ook helpend wanneer je met iemand mee mag denken, mee mag zoeken in zijn of haar strijd met het leven. Zeker als die strijd al jarenlang duurt en iemand al van alles heeft geprobeerd om vol te houden of verder te komen.

Iedere therapeut die wat langer in het vak zit heeft een heleboel woorden, modellen en theorieën waarmee je al snel taal kunt geven aan allerlei psychologische processen. Mijn schrijfsels in dit 'schrijfatelier' zijn daar een klein voorbeeld van. Maar geen van deze schrijfsels kan de werkelijkheid goed beschrijven waar jij al jaren in leeft. En hoe het is om daarin te moeten leven en daar alleen in te zijn. Mijn woorden schieten tekort. Hoeveel ik er ook schrijf. Want het zijn mijn woorden.

​Wat voor mij een slootje is om over heen te springen is voor jou misschien een woest kolkende rivier die overgestoken moet worden. En wat voor mij een onoverkomelijke, dreigende rivier is, is voor jou misschien een drooggevallen sloot waar je zo overheen stapt. En wat de één in drie maanden voor elkaar kan krijgen, kan een ander tien jaar kosten.

Eén van mijn grootste moeiten in mijn vak is altijd geweest: 'overleg' met collega's over een cliënt. Niet omdat dat zo moeilijk is, maar juist omdat het voor ons in dit vak zo griezelig makkelijk is! We kunnen als 'professionals' zonder veel moeite een hoop woorden en termen uit onze mouw schudden bij de meest schrijnende levensverhalen. In een kwartier tijd kunnen we vanuit onze theorieën, de DSM en nog wat veelgebruikte termen uit de Schematherapie in onze veilige professionele taal iemands levensloop, patronen en problemen even 'duiden'. We zien al snel de 'toch wat borderline-achtige persoonlijkheidsstructuur', de 'onveilige hechting', de 'onvolwassen patronen', de 'beperkte emotieregulatie', de 'ongezonde communicatie', de 'overlevingsstrategieën', de 'dreigende decompensatie'. En als we er niet goed uitkomen grijpen we graag naar 'aanwijzingen voor gemaskeerde ASS-problematiek', een 'patroon van splitting', 'onderliggende persoonlijkheidsproblematiek' en zo kan ik nog een aantal therapeutische stokpaardjes noemen. Ik zeg dit niet als een verwijt, maar vanuit een (hopelijk gezonde) zelfkritische houding naar mijn eigen vakgebied. Met respect naar mezelf en mijn hardwerkende collega's van wie verwacht wordt dat we in een aantal sessies therapeutische doelen bereikt hebben. En in ieder geval vermindering van symptomen kunnen aantonen met vragenlijsten.

Ik geloof in het belang van een eerlijke, respectvolle en open ontmoeting met de 'ander'. Een besef dat we elkaars drinkbeker niet zomaar zouden kunnen drinken. Een besef op deze dag dat ik als hulpverlener morgen ook de hulpvrager kan zijn. En dat deze cliënt ook mijn therapeut had kunnen zijn als een paar dingen in onze levens net anders waren gelopen.

Als je hulpverlener, metgezel of naaste van iemand bent: sta je zelf toe om respectvol, blanco en 'bewust onwetend' het levensverhaal van de ander te mogen betreden. Het is een grote eer om als gast in iemands wereld toegelaten te worden. Vergeet dat  nooit. Durf eerst een 'leerling' te zijn van je cliënt of naaste. Verwonder je erover hoe hij of zij elke dag de dag weer doorgaat en doorkomt met de last die er te dragen is.

Ben je cliënt of hulpvrager: geef je hulpverlener de tijd om jou te leren kennen en neem je eigen levenservaring, je eigen levenslessen en je eigen behoeften serieus. Jij alleen weet wat het tot nu toe heeft gekost om 'jij' te zijn. Om jouw leven te moeten leven. En waar je in je levensreis doorheen bent gegaan en nu doorheen gaat. Wat hielp. En wat niet hielp. Wat past en wat niet past. Alle psychologische en therapeutische termen van een ander schieten per definitie tekort om dat te beschrijven want het zijn woorden die voor duizenden mensen gelden. En jouw leven is niet dat gemiddelde leven van die duizenden.

Tegelijkertijd is dat ook niet erg. Wanneer je merkt dat een hulpverlener dat beseft en respectvol zoekt om zich zo goed mogelijk te verplaatsen in jouw wereld, jouw gevoelens en jouw strijd, geeft dat al hoop. En erkenning.

En ook voor deze tekst en al mijn schrijfsels geldt: het zijn woorden die slechts ten dele kloppen. Respect voor jou en alles wat je tot nu toe gedragen of overwonnen hebt. Dank voor alles wat ik van jou heb mogen leren! Het helpt mij om mijn eigen strijd beter te kunnen strijden.

Lieve trouwe zorger, dappere bemoediger, 

Dankjewel voor alles wat je in al die jaren hebt gedaan voor zoveel mensen. Je hebt zoveel medereizigers op je levensreis die in nood waren bemoedigd. Getroost. Geholpen. Je hebt met elk woord, elke zin en elk beeld dat je hebt uitgedeeld, verbondenheid, herkenning of troost gegeven aan mensen die eenzaam waren. Ondanks - en dankzij - je eigen eenzaamheid en pijn zag je hen. Je begreep hen. Je hebt liefde uitgedeeld. Liefde waar je zelf zo naar zocht. En nog steeds zoekt. Ze weten zich gezien. Door jou.

Sorry voor alle labels die daarom op je geplakt zijn door mensen die er 'verstand' van hebben. Ze hebben op basis van allerlei theorieën je oprechte naastenliefde gereduceerd tot 'probleemgedrag' waar je vanaf zou moeten. Dat is heel pijnlijk want het doet groot onrecht aan jou. En aan de offers die je voor zoveel mensen hebt gebracht. Sorry voor al die (soms zo vernietigende) professionele oordelen en termen die we in de GGZ bedacht hebben. Ik bid dat ze van je af mogen glijden.

Twijfel niet, lieve zorger. Wat je uit liefde hebt gedaan, heeft eeuwig waarde! Zelfs na jouw leven zal dat doorwerken. Liefde is geen stoornis. Medelijden met anderen is geen ziekte. Ook niet als het vanuit je eigen pijn, lijden of eenzaamheid is ontstaan. Juist dan niet ... ! Het is iets ongelofelijk moois en kostbaars. Daarom is de prijs misschien zo hoog ...

Liefde is niet te analyseren. Waar mensen dat toch doen, maken ze het mooiste in dit leven kapot. En ook het mooiste in jou. Het meest pure van jezelf. Wees daarom dapper. Weiger de labels. Verscheur de analyses. Noem het: goed! Noem het: waardevol! Iets verkeerds moet je vanaf; daar ben je niet zuinig op. Maar iets waardevols mag je beschermen. Daar alleen durf je zuinig op te zijn.

Schud je hoofd als ze op je inpraten met hun labels. Hou vol. Je bent goed zoals je bent, ook al moet je daar een hoge prijs voor betalen. En vinden veel mensen die prijs misschien té hoog. Of misschien wel eng omdat ze het niet kennen.

Ga steeds weer naar het kruis. Het kruis is het bewijs dat Liefde zo intens kwetsbaar is. Maar ook zo sterk en zo kostbaar. En een hoge prijs heeft. Het klopt dus. Ik bid je de liefde van Jezus toe. Meer Liefde dan je ooit kunt uitdelen. Dat is dus heel veel in jouw geval. Hij draagt je in Zijn hart. Forever.

Dankjewel. Voor al je liefde. Het is overgekomen. Het is op de juiste plek geland. Het blijft daar. Het zal haar uitwerking hebben. Het gaat nooit meer kapot. Want liefde vergaat nooit. Nooit. Het blijft. Forever.

Depressie,
biologisch onderzoek
en nosologie

Over de rol van de biopsychiatrie
in een biopsychosociale nosologie van depressie

door:

Matthijs Goedegebuure

begeleiding:

Dr. M.J. Kerver
(Veldwijk Research Instituut)

Doctoraalscriptie binnen het tracé ‘Psychosociale determinanten van depressiviteit en victimologie’ van de vakgroep ‘Klinische psychologie en gezondheid’

R I J K S U N I V E R S I T E I T  T E  U T R E C H T  1 9 9 3

‘Het wordt steeds duidelijker dat we geen bevredigend onderscheid kunnen maken tussen (…) stoornissen, en dat sterkt het vermoeden dat onze formulering van het probleem niet correct is’

Emil Kraepelin (1921)

Inhoud

Ten geleide 7

1. Ontwikkeling van een classificatie 10
1.1 Nosologie en classificatie
1.2 Historische ontwikkeling van het depressie-begrip

2. Biochemisch onderzoek 15
2.1 Psychofarmacologisch onderzoek
2.2 Biomedisch onderzoek
2.3 Biologisch psychiatrisch onderzoek
2.4 Belang van biochemisch onderzoek voor de nosologie van depressie
2.5 Slot

3. Erfelijkheidsonderzoek 26
3.1 Klinische studies
3.2 ‘Linkage’-onderzoek

4. Mogelijkheden voor een biopsychosociale classificatie? 36
4.1 Behoefte aan een geïntegreerde nosologie
4.2 Basis voor een biopsychosociale classificatie

Bibliografie 41

Dankwoord

Deze scriptie is ongetwijfeld één van de meest ‘wetenschappelijke’ producten van mijn studie ‘psychologie’ aan de universiteit van Utrecht. Ik zie het dan ook als een bekroning op het theoretische gedeelte van mijn opleiding. Zonder de hulp van een aantal mensen zou deze echter nooit geworden zijn wat het nu is. Op deze pagina wil ik hen daarom met name noemen.

Allereerst Rini Kerver. Je vakkundigheid op het terrein van de biopsychiatrie en je kennis van psychosociaal onderzoek gaven mij een veilig gevoel bij het schrijven van deze scriptie. Zolang jij me serieus nam was ik blijkbaar geen onzin aan het uitkramen. Je enthousiasme over mijn ideeën stimuleerden mij enorm om ze verder uit te werken. Helaas moest ik er een keer een punt achter zetten.

Margreet Floor heeft als medestudent het ontstaan van mijn ideeën van dichtbij meegemaakt en beïnvloed. Ik hoop dat deze scriptie je ook warm mag maken voor een biopsychosociale benadering van depressie, hoewel jij natuurlijk de expert blijft wat betreft opvoeding.

Zonder de taalkundige correcties van Aart Eskes en Evert-Jan Ouweneel was mijn hele verhaal beslist lachwekkend geweest. Alle droge kost ten spijt, hebben jullie mij (en de mogelijke lezers) een voortreffelijke dienst bewezen. Hartstikke bedankt!

Verder dank aan Jan van den Bout, de eindverantwoordelijke over mijn beoordeling, voor zijn eerlijke bescheidenheid; de uitvinders van de Apple Macintosh en WordPerfect (life would be different without them!) en Edith voor de vele ongezellige avonden die ik achter de computer doorbracht, waar je echter nooit over gemopperd hebt.

Montfoort, januari 1993.


Ten geleide

De mens is altijd op zoek geweest naar oorzaken van afwijkend gedrag, gefascineerd door het per definitie zinloze, irrationele of op z’n best lachwekkende of bizarre karakter hiervan. De vroegste verklaringen waren sterk magisch of religieus gekleurd. Mensen die zich afwijkend gedroegen werden beschouwd als door demonen bezetenen. Demonen waren geesten van overleden vijanden, boosaardige goden of duivels. In het Griekenland van Homerus en in de Joodse traditie werd krankzinnigheid gezien als een straf van God voor ernstige zonden van de betreffende persoon of diens ouders. Deze verklaringen boden tevens een kader waarin afwijkend gedrag geplaatst kon worden. ‘Ziekte’ was van een andere orde als ‘krankzinnig zijn’.

Hippocrates was de eerste die deze orde veranderde. Hij bracht krankzinnigheid binnen het domein van de geneeskunde door mentale en fysieke ziekten gelijk te schakelen. Toen krankzinnigheid eenmaal als ziekte werd gezien, ontstond de nog steeds bestaande spanning tussen psychologische versus biologische verklaringen; Asclepiades, en later Cicero, dachten dat geestesziekten uit ‘gevoelsdriften’ zoals boosheid, angst en pijn voortkwamen, terwijl Democritus geestesziekten attribueerde aan een teveel aan gal. Ook Hippocrates zelf bracht geestesziekten in verband met een verstoorde balans van de vier lichaamssappen (de ‘humores’): slijm, bloed, gal en zwarte gal. Depressie (‘melancholia’) zou veroorzaakt worden door een teveel aan slijm en zwarte gal.

Plato maakte daarop een onderscheid tussen twee soorten geestesziekten: natuurlijke krankzinnigheid, veroorzaakt door fysieke ziekten en geestelijke krankzinnigheid, veroorzaakt door de goden. In Plato’s onderscheid zien we de mogelijkheid ontstaan om sommige geesteszieken onder de hoede van de medische wetenschap te brengen en andere naar de geestelijke (en later de gedragswetenschapper) te sturen.

De spanning tussen psychologische en biologische verklaringen duurt nog immer voort. Op het terrein van het moderne depressie-onderzoek zien we dit in het bestaan van twee onafhankelijke onderzoekstradities: het psychosociale onderzoek naar determinanten van depressie en het biopsychiatrische onderzoek naar determinanten van depressie. De eerste traditie kenmerkt zich door een buitengewone diversiteit aan variabelen, onderzoeksmethoden en theorieën. Het totale terrein van deze onderzoekstraditie is daardoor erg onoverzichtelijk geworden. Het is voor onderzoekers niet meer mogelijk alle onderzoeksresultaten te overzien. De meesten beperken zich tot een specifiek gebied van onderzoek of tot onderzoeken van een bepaalde groep of uit een geografisch of taalkundig af te bakenen gebied. De biopsychiatrische traditie daarentegen kenmerkt zich door meer eenduidige onderzoeksdesigns en door schoksgewijze evolutie: er is een duidelijke lijn te ontdekken in de opeenvolgende periodes van onderzoek die vaak ingeluid worden door belangrijke biologische ontdekkingen.

Het ontwikkelen van theorieën die de interactie tussen psychosociale en biologische determinanten van depressie beschrijven is volgens mij een van de grootste uitdagingen voor het hedendaagse depressieonderzoek. Hoewel de meeste onderzoekers het belang onderkennen van het ontwikkelen van biopsychosociale modellen waarin de resultaten van beide tradities geïntegreerd zijn, werden, wat betreft depressie, tot nu toe weinig pogingen ondernomen om tot een dergelijke integratie te komen. Slechts op één terrein lijken beide onderzoekstradities raakvlakken te hebben: het terrein van de psychopathologische classificatie. Het meest duidelijke resultaat hiervan is de DSM-III-R indeling van stemmingsstoornissen, die zowel in het biopsychiatrische als in het psychosociale onderzoek erkenning heeft gekregen.

Als student die opgeleid is in de psychosociale onderzoekstraditie wil ik een poging doen enkele aspecten van dit raakvlak te beschrijven. Ik zal me in het bijzonder richten op de rol die de biopsychiatrische onderzoekstraditie speelt in de ontwikkeling van de nosologie (ziekteleer) van depressie. Sommigen zullen zich misschien afvragen waarom ik mij als psychologie-student niet richt op de rol die de psychosociale onderzoekstraditie hierin speelt. Ik ben van mening dat een werkelijke biopsychosociale integratie slechts kans van slagen heeft als beide onderzoekstradities eerst kennis nemen van elkaars probleemstellingen, methoden en resultaten. Voor mij als psychologie-student staat het schrijven van deze scriptie dan ook in het teken van een terreinverkenning. Het is een bescheiden poging om de resultaten van biopsychiatrisch onderzoek toegankelijker te maken voor psychosociale wetenschappers (i.h.b. psychologen). Hoe zou dit beter kunnen dan aan de hand van een voor ons, psychologen, zo vertrouwd onderwerp als depressie?

Om dit hoofddoel te bereiken, heb ik de volgende subdoelstellingen geformuleerd:

1. Het geven van een overzicht van de resultaten die via diverse biopsychiatrische onderzoekstrategieën zijn geboekt.
2. Deze resultaten in een historisch kader plaatsen.
3. Het beschrijven van de wederzijdse beïnvloeding van biopsychiatrisch onderzoek en de nosologie/classificatie van depressie.
4. Laten zien hoe biopsychiatrische en psychosociale theorieën elkaar kunnen aanvullen en tot een synthese kunnen komen op het terrein van de psychopathologische classificatie.

In hoofdstuk 1 beschrijf ik kort de historische achtergrond van de classificatie van depressie-stoornissen. Ik doe dit ten eerste om het controversiële karakter van dit wetenschappelijke terrein weer te geven. Omdat veel onderzoekers en clinici classificatiesystemen hanteren alsof zij een absolute geldigheid hebben (het ontbreken van een enkel symptoom kan een bepaalde diagnose al uitsluiten), lijkt mij een bepaalde mate van relativering aan het begin van deze scriptie op zijn plaats. Ten tweede zet dit hoofdstuk de onderzoeken die in deze scriptie besproken worden in een historisch kader.

Het tweede hoofdstuk beschrijft een aantal van deze ontwikkelingen: biochemische ontdekkingen, maar ook de ontwikkeling van nieuwe onderzoeksmethoden. Deze hebben geleid tot een golf van biopsychiatrisch onderzoek naar depressie. Ik beschrijf de invloed van deze resultaten op de nosologie van depressie.

In het derde hoofdstuk ga ik in op een ander onderzoeksterrein dat historisch bij de biopsychiatrie thuishoort: erfelijkheidsonderzoek. Naast een bespreking van de grootschalige klinische studies die m.n. in de jaren ’60 en ’70 plaatsvonden, richt ik me op de meest recente ontwikkeling van het biologische onderzoek naar de erfelijkheid van depressie: recombinant DNA onderzoek (in de literatuur veelal aangeduid als ‘linkage’-onderzoek). Ik wil enerzijds aangeven hoe dit terrein van onderzoek ingeperkt wordt door de nosologische erfenis van biochemische en klinische onderzoeksresultaten, en anderzijds hoe zij van invloed kan zijn op deze nosologie.

In hoofdstuk 4 grijp ik weer terug op het historische kader van hoofdstuk 1. Nu echter niet retrospectief, maar prospectief: wat betekenen de resultaten van recent biopsychiatrisch onderzoek voor de toekomst van de nosologie van depressie, in interactie met resultaten van psychosociaal onderzoek naar determinanten van depressie?

Hoofdstuk 1

Ontwikkeling van een classificatie

1.1 Nosologie en classificatie
De begrippen ‘nosologie’ en ‘classificatie’ worden vaak als synoniemen gebruikt (zie bijv. A.S. Reber in zijn ‘Woordenboek van de Psychologie’, 1989). Een beknopte uiteenzetting hiervan aan het begin van deze scriptie lijkt daarom op zijn plaats.

Zowel ‘nosologie’ als ‘classificatie’ zijn van oorsprong geneeskundige termen. De eerste betekent letterlijk ‘ziektekunde’ en betreft de kennis van toestandsbeelden, beloopvormen en oorzaken. Strikt genomen kan men pas van een nosologische eenheid (d.i. ‘ziekte’) spreken als er enig inzicht is in deze drie factoren, en als deze, in alle gevallen waarin sprake is van een bepaalde ziekte, dezelfde zijn. Concreet betekent dit dus dat er een zelfde, duidelijk omschreven complex van symptomen moet zijn; een vergelijkbare etiologie (beloopsvorm) en een specifiek oorzakencomplex.

Wanneer een groot aantal ziekten nosologisch verantwoord beschreven kan worden, is het voor diagnostiek, behandeling en wetenschappelijk onderzoek van essentieel belang deze te classificeren. Zonder classificatie is het niet mogelijk de verwantschap van diverse ziekten te bestuderen en nieuwe behandelvormen te ontwikkelen, alleen al vanwege de communicatieproblemen tussen onderzoekers en clinici. ‘Classification is the basis of any science because it is the process of identification of a phenomenon so that events can be measured and communication can occur between scientists and professionals’ (Adams, Doster & Calhoun, 1977). Er kan op alle drie genoemde nosologische onderdelen geclassificeerd worden.

De medicalisering van de psychiatrie in de vorige eeuw beleefde haar hoogtepunt toen de geestesziekten een aparte plaats verwierven in de nosologie, gelijkwaardig aan hersenziekten. Kraepelin ordende deze geestesziekten als eerste in een eigen classificatiesysteem, gebaseerd op toestandsbeelden. De eerste versie van de DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), die in 1952 verscheen, bracht hier onder invloed van Adolph Meyer’s psychobiologie verandering in. Stoornissen werden niet uitsluitend in toestandsbeelden beschreven, maar werden gezien als reacties op psychologische, sociale en biologische factoren. De tweede versie, die tien jaar later verscheen, bouwde voort op deze theoretische uitgangspunten.

Met de invoering van de DSM-III in 1980, werden deze uitgangspunten drastisch gewijzigd. Halverwege de zeventiger jaren was men begonnen met de voorbereiding voor de nieuwe versie. Aan het hoofd van de werkgroep die door de American Psychiatric Association (APA) in het leven was geroepen, stond Robert Spitzer. In tegenstelling tot de auteurs van de vorige twee versies, omringde hij zich niet met clinici van psychoanalytische zijde, maar met wetenschappelijk onderzoekers, die zich vrijwel uitsluitend met diagnostisch onderzoek bezighielden. Zij zagen het als hun taak de betrouwbaarheid van psychiatrische diagnosen te verhogen door toepassing van zorgvuldig gedefinieerde, eenduidige diagnostische criteria (Bayer en Spitzer, 1985). Deze strikt wetenschappelijke benadering (die eigenlijk de Kraepeliniaanse traditie voortzet) riep bij psychoanalytici veel weerstand op (Schimel, 1976). Zij pleitten voor een classificatie die ook op etiologisch en oorzakelijk niveau actief is. De enige concessie die hen gedaan werd, was het gebruik van het begrip ‘neurose’ als optionele diagnose voor een aantal stoornissen. De herziene versie (DSM-III-R) uit 1987 bracht geen opzienbarende veranderingen aan in de indeling. De DSM-IV, die binnenkort verschijnt, is gebaseerd op dezelfde theoretische uitgangspunten als de vorige twee versies.

1.2 Historische ontwikkeling van het depressie-begrip
De geschiedenis van de nosologie van depressie wordt gekenmerkt door controverses en verwarring. Er zijn weinig psychiatrische syndromen waarvan zoveel verschillende definities zijn geweest, die bovendien allemaal veelvuldig bekritiseerd zijn op theoretische en empirische gronden. In de eerste plaats is er in de theorievorming in onze eeuw een grof onderscheid te maken tussen psychologische en biologische verklaringen van depressie. In het begin van deze eeuw waren er enerzijds de Freudiaanse theorieën die een psychodynamische verklaring boden voor het ontstaan van psychische stoornissen. Volgens deze wordt depressie altijd veroorzaakt door het verlies van een geliefd object. Als de daarop volgende gevoelens van boosheid en ambivalentie ten opzichte van het geïnternaliseerde liefdesobject naar binnen gekeerd worden, resulteert dit in wanhoopsgevoelens, verlies van zelfachting en suïcidale gedachten; de meest kenmerkende symptomen van depressie. Tot in het midden van de twintigste eeuw is deze psychoanalytische interpretatie verreweg de meest invloedrijke geweest, de beperkte empirische bewijsvoering ten spijt. Anderzijds waren er de ideeën van Emil Kraepelin die er van overtuigd was dat psychische stoornissen een constitutionele basis hebben. Geïnspireerd door de successen van de medische wetenschap begon hij een nosologische indeling te maken voor psychiatrische ziekten in de hoop dat dit het zoeken naar de constitutionele basis van deze stoornissen zou vergemakkelijken. Zo beschreef hij in 1896 het beeld van een manisch-depressieve psychose aan de hand van een aantal diagnostische criteria, die sterk overeenkomen met de criteria zoals vermeld in de DSM-III-R (derde herziene versie van de DSM) voor een bipolaire stoornis. Deze stoornis was volgens hem genetisch bepaald. Melancholische karaktertrekken zag hij als een milde of subaffectieve uiting van dezelfde genetische predispositie (Akiskal, 1980). Ook beschreef hij een type depressie dat bij vrouwen ná de menopauze begint en bij mannen op middelbare leeftijd. Deze vorm is sindsdien bekend geworden als ‘involutionele depressie’. De duidelijke link met lichamelijke veranderingen bij de vrouw en leeftijd bij de man onderstreept Kraepelin’s zoektocht naar de constitutionele basis van stemmingsstoornissen.

Ondanks de populariteit van de freudiaanse theorieën waren er in de eerste helft van deze eeuw verschillende onderzoekers die de constitutionele verklaring aanhingen. Op het gebied van affectieve stoornissen is Kretschmer verreweg de bekendste. Volgens hem zijn affectieve stoornissen een accentuatie van een vaststaand premorbide persoonlijkheidstype, dat sterk samenhangt met lichaamsbouw. Hij suggereerde dat mensen die introvert en passief zijn (volgens hem gekenmerkt door een zgn. ‘leptosome’ lichaamsbouw: lang, smal en hoekig) een grotere kans hebben om depressief te worden dan extraverte en actieve mensen. Hij noemde deze lichamelijke gesteldheid ‘schizothym’, wat de verwantschap die hij zag tussen depressie en schizofrenie benadrukt. Het meer extraverte en actieve persoonlijkheidstype (door hem verbonden met de ‘pyknische’ lichaamsbouw: gedrongen, rond en stevig) noemde hij ‘cyclothym’ omdat deze volgens hem een verhoogde kwetsbaarheid had om een manische depressie te ontwikkelen. Sinds de eerste publicaties van zijn ideeën in de twintiger jaren is er zowel positieve als negatieve bewijsvoering gepubliceerd door diverse onderzoekers (voor een overzicht hiervan, zie Akiskal, 1983).

Eén van de redenen waarom de Kraepeliniaanse idee niet veel weerklank vond bij de gedragswetenschappers uit het begin van deze eeuw was de idee dat als persoonlijkheidstypen een constitutionele basis hebben, deze niet of nauwelijks meer te beïnvloeden zijn. Ook de manier waarop de Nazi’s deze theorie inpasten in hun ideologie, en haar als rechtvaardiging voor rassenmoorden hanteerden, riep een algemene aversie op tegen constitutionele theorieën.

Naast het onderscheid in biologische en psychologische verklaringen is er ook een onderscheid te maken tussen het 'unidimensionele' en het 'multidimensionele' standpunt. Het unidimensionele standpunt gaat er van uit dat alle depressieve episodes (van een of meerdere personen) dezelfde kenmerken vertonen, een gemeenschappelijke oorzaak hebben en daarom ook een zelfde behandeling behoeven (Rosenthal & Klerman, 1966). In essentie is dit het standpunt dat door Freud werd ingenomen en daarom door veel psychoanalytisch georiënteerde therapeuten werd gedeeld (Mendelson, 1974). In de zeventiger jaren waren er nog weinig onderzoekers die deze visie aanhingen. De laatste jaren komt deze echter in een meer genuanceerde vorm terug als het ‘severity’-model van depressie (Maes et al., 1992). Volgens dit model is er slechts een gradueel verschil tussen de diverse subklassen van depressie. Een eenmalige depressieve episode is een minder ernstige uiting van depressiviteit als een steeds terugkerende stoornis met psychotische kenmerken, maar de onderliggende pathologie is dezelfde. Het ‘severity’-model gaat echter niet zover om te stellen dat al deze fenomenologische differentiaties een zelfde behandeling behoeven.

Het multidimensionele standpunt (de laatste jaren ook bekend als het categorie-gebaseerde of categoriale standpunt) gaat er van uit dat depressie een aantal (al of niet empirisch te onderscheiden) afzonderlijke syndromen omsluit (Klein, 1974). Deze syndromen worden geacht op een aantal dimensies te variëren waarvan er drie in het bijzonder aandacht hebben gekregen in onderzoek en theorievorming: 1. de dimensie neurotisch-psychotisch; 2. de dimensie unipolair-bipolair en 3. de dimensie endogeen-reactief.

De neurotisch-psychotische dimensie is gebaseerd op het oorspronkelijk door Freud voorgestelde onderscheid tussen psychische stoornissen zonder aanwijsbare neurologische of organische dysfunctie met een onaangetast realiteitsgevoel enerzijds en ernstigere, biologisch gebaseerde stoornissen met een verstoord realiteitsgevoel (wanen, hallucinaties) anderzijds.

De dimensie unipolair-bipolair is gebaseerd op de veronderstelling dat verstoringen in het biochemische evenwicht bij de ene persoon stemmingverlagend werken, en bij de andere persoon leiden tot ernstige schommelingen tussen verhoogde en verlaagde stemming (Hollandsworth, 1990). Dit onderscheid werd oorspronkelijk voorgesteld door Leonhard (et al., 1962) en overgenomen door tal van onderzoekers (o.a. Perris, 1969; Winokur, et al., 1969).

De derde dimensie (endogeen-reactief) maakt een onderscheid tussen depressies die een autonoom verloop hebben en depressies die meer situationeel gerelateerd zijn. Endogene depressies behoeven gewoonlijk klinische opname en worden gekenmerkt door progressief verergerende vitale symptomen. Dit type depressie wordt geacht een genetische basis te hebben en gevoelig te zijn voor somatische behandelmogelijkheden als antidepressiva en electroshock-therapie. Reactieve depressie is minder ernstig en wordt gekenmerkt door meer subjectieve of cognitieve symptomen en zou daardoor gevoeliger zijn voor psychosociale interventies (Hollandsworth, 1990).

Hierbij moet onmiddellijk aangetekend worden dat in de afgelopen decennia de bovenstaande concepten vaak door elkaar gebruikt werden. In 1977 gaf Kendell zijn artikel over de classificatie van depressie de ondertitel ‘A Review of Contemporary Confusion’, daarmee aangevend de verwarring tussen de totaal niet op elkaar aansluitende classificatiesystemen als de ICD (International Classification of Diseases, Injuries and Causes of Death), RDC (Research Diagnostic Criteria) en de DSM. Minter en Mandel (1979) constateerden dat in de Verenigde Staten gedurende de jaren ’70 de termen ‘psychotische depressie’ en ‘endogene depressie’ veelal als synoniemen werden gebruikt. Hiermee werden ernstige depressies aangeduid met endogene symptomatologie zonder de klassieke psychotische kenmerken als wanen of hallucinaties. Verder waren er tal van andere indelingen die door diverse therapeuten en onderzoekers werden gebruikt.

Van meet af aan zijn deze indelingen veelvuldig bekritiseerd. De hoofdstromingen binnen de psychologie leken ieder een eigen nosologie te hebben die meestal volledig voortkwam uit eigen theorieën omtrent de etiologie van depressie. M.n. onderzoekers met een op het medisch model georiënteerde achtergrond drongen aan op een syndromale classificatie die los stond van de verschillende theorieën omtrent oorzaak en behandeling (zie o.a. Albersnagel, et. al., 1989). Zij meenden hierin gesteund te worden door de depressie-onderzoeksresultaten uit de periode 1950-1980 die wezen op het bestaan van biochemisch te onderscheiden subtypes van depressie die zich ook op symptomatologisch niveau van elkaar leken te onderscheiden (zie hoofdstuk 2).

Toen aan het eind van de 70-er jaren technieken ontwikkeld werden die nauwkeurige DNA-onderzoeken mogelijk maakten (zie hoofdstuk 3) ontstond er meer dan ooit een dringende behoefte aan een helder, wetenschappelijk onderbouwd classificatiesysteem met specifieke diagnostische criteria. Immers, het zoeken naar chromosomale ‘markers’ voor depressie (kenmerken waarop depressieven zich onderscheiden van gezonden en van mensen met andere psychopathologie) staat of valt met het kunnen onderscheiden van de verschillende vormen van depressie die wellicht ook een verschillende genetische basis hebben.

De derde editie van de DSM (DSM III), in 1980 gepubliceerd door de American Psychiatric Association, leek uitstekend in deze behoefte te voorzien. Deze bood de mogelijkheid om aan de hand van symptoomlijsten en uitsluitingscriteria een eenduidige psychiatrische diagnose te stellen. De herziene versie hiervan (DSM-III-R), die in 1987 werd gepubliceerd, is wereldwijd geaccepteerd geworden. Het onderzoek van en de communicatie over depressie zijn hierdoor kwalitatief verbeterd. De onspecifieke indeling van stemmingsstoornissen wordt door een toenemend aantal onderzoekers echter als een belemmering van biopsychiatrisch onderzoek ervaren. In hoofdstuk 3 en 4 zal ik hier uitgebreider op ingaan als ik de bruikbaarheid van dit classificatiesysteem kritisch bespreek.

Hoofdstuk 2

Biochemisch onderzoek

Biochemisch onderzoek van depressie is onder te verdelen in een aantal onderzoeksstrategieën, te weten: psychofarmacologisch, biomedisch en biologisch psychiatrisch-onderzoek. Ik zet ze met opzet in deze volgorde omdat het biomedische onderzoek zich ontwikkeld heeft op grond van diverse psychofarmacologische ontdekkingen en het biologisch psychiatrisch onderzoek gezien kan worden als een reactie op de beperkte resultaten van het biomedisch onderzoek.

Onder psychofarmacologisch onderzoek versta ik onderzoek naar de werking van psychofarmaca op symptomatologisch niveau. Het biomedisch onderzoek gaat een stap verder door de werking van psychofarmaca als aangrijpingspunt te nemen voor onderzoek naar biologische determinanten van depressie. Het onderzoek naar biologische kenmerken van depressie (niet te verwarren met biologische determinanten) noem ik biologisch psychiatrisch onderzoek.

Het onderscheid is hier en daar wat arbitrair omdat in de praktijk deze onderzoeksstrategieën zeer nauw aan elkaar verwant zijn. M.n. de aanduidingen ‘biomedisch’ en ‘biologisch (psychiatrisch)’ worden dan ook soms als synoniemen gebruikt.

2.1 Psychofarmacologisch onderzoek
Gedurende de eerste drie decennia van deze eeuw werd een viertal organische therapieën voor geestesziekten geïntroduceerd die de weg bereidden voor de biologische revolutie in de psychiatrie. In 1917 introduceerde Julius von Wagner-Jauregg het malaria-toxin als behandeling voor syfilis; in 1927 publiceerde Manfred Sakel over een insuline-shock als behandeling voor schizofrenie; in 1936 begon Egas Moniz lobotomie als eerste vorm van psychochirurgie toe te passen en in 1938 deden Ugo Cerletti en Lucino Bini pionierswerk op het gebied van electroconvulsie-therapie.

De resultaten van deze (experimentele) behandelingen waren dermate veelbelovend dat vanaf de jaren veertig een golf van onderzoek naar biologische behandelingen van psychische stoornissen op gang kwam. Aanvankelijk lag de nadruk op psychochirurgisch onderzoek (lobotomie of ‘leukotomie’). In 1949 kwam echter het psychofarmacologisch onderzoek in de schijnwerpers te staan na de ontdekking van lithium als behandeling voor manische episodes. John Cade had tijdens dier-experimenten min of meer per toeval ontdekt dat dieren een lethargische indruk maakten na toediening van lithiumzouten. Dit bracht hem ertoe lithiumzouten toe te dienen aan een aantal ernstig geagiteerde psychiatrische patiënten.

In de daaropvolgende tien jaren zijn de momenteel nog steeds meest gebruikte psychofarmaca ontdekt. In 1952 werd het lithium-succes gevolgd door de introductie van chloorpromazine als antipsychoticum (waaruit in 1958 het veelgebruikte haloperidol werd ontwikkeld). Een jaar later werd een stemmingverhogend effect geobserveerd van een in 1950 ontwikkeld tuberculostaticum (iproniazide), waarvan bekend was dat het enzym monoamine oxidase remt. Een golf van onderzoek volgde, waardoor in de periode 1955-1958 de monoamine-oxidase (MAO) remmers en tricyclische antidepressiva geïntroduceerd konden worden. In 1960 werd deze rij van belangrijke ontdekkingen afgesloten met de introductie van het anxiolyticum chloordiazepoxide (een benzodiazepine). Aan het begin van de zestiger jaren beschikten psychiaters dus over psychofarmaca die bij een breed scala van psychiatrische ziektebeelden toepasbaar waren: antipsychotica (chloorpromazine en haloperidol), tricyclische en MAO-remmende antidepressiva, anti-manische medicijnen (lithium) en angstdempende farmaca (benzodiazepines). In de 30 daaropvolgende jaren zijn binnen deze categorieën honderden chemisch verwante stoffen ontwikkeld, waarvan de effecten via een nog groter aantal klinische studies zijn onderzocht.

De invloed van het succes van de psychofarmacologie in de jaren vijftig op de psychiatrie is ongekend. Zaten in het begin van de vijftiger jaren de psychiatrische inrichtingen nog vol manische, geagiteerde en extreem angstige en/of depressieve patiënten die voortdurend bewaakt moesten worden, in de jaren zestig bestond het merendeel uit patiënten die aanspreekbaar waren en voor wie, naast de medicamenteuze behandeling, ook een psychologische behandeling mogelijk was.

Ook op het wetenschappelijk onderzoek naar de determinanten van depressie heeft deze ontwikkeling een enorme invloed gehad. In de eerste helft van deze eeuw waren het vooral psychologische (m.n. psychoanalytische en persoonlijkheidstypische) theorieën geweest die een plausibele verklaring leken te bieden voor het ontstaan van depressies. Het feit dat depressies nu ook met behulp van medicijnen behandeld konden worden, opende de deur voor onderzoek naar de biologische componenten of determinanten hiervan. Het idee dat er wellicht een biologische basis voor depressie bestaat die te achterhalen is als we de werking van antidepressiva begrijpen, vervulde veel onderzoekers met geestdrift.

2.2 Biomedisch onderzoek
Een eerste aangrijpingspunt voor het zoeken naar de biologische basis van depressie vormde de werking van psychofarmaca. Het is immers voor de hand liggend de chemische en fysiologische processen waar stemmingverhogende psychofarmaca op ingrijpen als ingang te nemen voor de bestudering van de etiologie en pathogenese van depressie.

Halverwege de jaren ’60 verscheen er een groot aantal artikelen over de werking van MAO-remmers (o.a. Bunney & Davis, 1965; Glassman, 1969; Schildkraut, 1965). Deze bleek te berusten op het afremmen van het enzym monoamine-oxidase. Dit enzym is verantwoordelijk voor de afbraak van biogene aminen, waaronder de neurotransmitters serotonine, noradrenaline en dopamine. Het afremmen van dit inhiberende enzym leidt dus tot een toename van beschikbare neurotransmitters. In deze tijd ontstond de ‘monoamine-deficiency’ hypothese die een pathologisch tekort aan monoamine als de oorzaak van depressie veronderstelde. Deze hypothese wordt nog steeds door diverse onderzoekers aangehangen (Birkenhäger et al., 1991).

Een ondersteuning voor de ‘monoamine-deficiency’ hypothese vormde het groeiende inzicht in de werking van een tweede groep antidepressiva die halverwege de jaren ’50 op de markt was gekomen: de tricyclische antidepressiva. Deze bleek de inactivering (heropname) van de monoaminen serotonine en noradrenaline te remmen. Dit leidt eveneens tot een toename van de hoeveelheid van deze neurotransmitters. Daarbij kwam dat ± 20% van de patiënten die met reserpine werden behandeld voor hoge bloeddruk, ernstige depressies ontwikkelden. Van deze stof was inmiddels bekend dat het de concentratie van neurotransmitters drastisch vermindert. Het lag nu voor de hand veranderingen in deze concentraties verantwoordelijk te achten voor veranderingen in de stemming (Albersnagel et al., 1989).

Met de ‘monoamine-deficiency’ hypothese leek de psychiatrie een stap dichter bij de biologische basis van depressie te komen. Immers, als een kunstmatige verlaging van de concentratie neurotransmitters zorgt voor een toename van depressieve verschijnselen, en een verhoging in deze concentratie voor een verlaging van deze verschijnselen, is het niet ondenkbaar dat de concentratie van deze neurotransmitters betrokken is bij de pathogenie van depressie. Een stoornis in het metabolisme van serotonine en/of noradrenaline zou de oorzaak kunnen zijn van (bepaalde vormen van) depressie.

Er zijn echter drie problemen met deze hypothese: (1) het klinische effect (verandering in symptomen) komt 2-3 weken na het optreden van MAO-inhibitie (dat al 1-2 dagen na behandeling met MAO-remmers in de bloedplaatjes meetbaar is) (Murphy et al., 1984); bovendien neemt het effect vaak nog toe tot 6-8 weken na het begin van de behandeling (Nolen et al., 1992); (2) een aantal heropnameblokkers dat eveneens de afbraak van biogene aminen tegengaat blijkt geen antidepressieve werking te hebben (o.a. cocaïne en amfetamine) (Heninger en Charney, 1987) en (3) er is een toenemend aantal psychofarmaca dat geen invloed uitoefent op het enzym monoamine, maar wel een antidepressieve werking heeft (Kaplan en Sadock, 1988). Hieraan is nog toe te voegen dat zowel de klassieke als de moderne antidepressiva effectief zijn gebleken bij de behandeling van sommige angststoornissen, ook bij afwezigheid van duidelijke depressieve symptomatologie.

Een recente veronderstelling die de eerste drie problemen kan ondervangen betreft de gevoeligheid van receptoren voor neurotransmitters. Wanneer neuronen een tijdlang slechts een geringe hoeveelheid neurotransmitter krijgen aangeboden, ontwikkelen zij een grotere gevoeligheid voor deze transmitter (zgn. ‘upward regulation’). Worden zij een tijdlang aan een grote hoeveelheid blootgesteld, dan vermindert de gevoeligheid juist (‘down regulation’). Een toenemend aantal onderzoekers vraagt zich nu af of de klassieke antidepressiva niet indirect deze ‘down regulation’ bewerkstelligen en de moderne antidepressiva (die geen invloed uitoefenen op monoamine) dit niet op een directe manier doen. Dit zou ook de latentie tussen toediening en klinische effect verklaren. Vooralsnog blijft dit een veronderstelling (Van den Hoofdakker et al., 1990).

2.3 Biologisch psychiatrisch onderzoek
Toen de biomedische euforie omtrent de mogelijkheid de etiologie of de pathogenese van depressie op biochemisch niveau te identificeren enigszins geluwd was richtte het biologisch psychiatrisch onderzoek zich op bescheidener vragen. De focus van het onderzoek verplaatste zich van biologische 'determinanten' naar biologische 'kenmerken' van depressie. Sinds de eerste helft van de zestiger jaren is een groot aantal biologische markers ontdekt. Deze zijn onder te verdelen in neurochemische, neurologische en neuroendocriene markers. Daarnaast zijn er nog een aantal fysiologische kenmerken. Ik zal ze hier kort bespreken.

2.3.1 Biochemische markers
De twee belangrijkste neurotransmitters die betrokken blijken te zijn bij de pathofysiologie van depressie zijn noraderenaline en serotonine. Laboratoriumonderzoek met dieren lijkt er op te wijzen dat alle effectieve somatische behandelingen van depressie op één of andere manier de gevoeligheid van de postsynaptische ß-, pre- en postsynaptische alpha₂- en 5HT₂-adrenoreceptoren verminderen (deze worden geactiveerd door resp. noradrenaline en serotonine). Het is niet onlogisch deze (trage) veranderingen verantwoordelijk te achten voor het klinische effect van somatische behandelingen, wat zich eveneens traag ontwikkelt. Zinnige uitspraken hierover zijn vooralsnog niet mogelijk, omdat er tientallen stoffen zijn die hersencelactiviteiten reguleren. Bovendien zijn de hersenen onderverdeeld in talloze systemen die met elkaar interacteren waardoor een afwijking in één systeem vooralsnog onmeetbare gevolgen kan hebben voor de werking van andere systemen. Daarnaast zitten er ook methodologische grenzen aan biochemisch hersenonderzoek: de stoffen in urine, bloed of liquor zijn slechts een afspiegeling van de concentraties in de hersenen.

2.3.2 Neurologische markers
Hersentomografisch onderzoek heeft tot nu toe geen opzienbarende resultaten opgeleverd. Computer-tomografische studies laten zien dat sommige manisch- en psychotisch-depressieve patiënten vergrote cerebrale ventrikels hebben (iets wat ook bij schizofrenen is geconstateerd). Hersenscans wijzen op een algeheel verminderde stofwisseling in de hersenen en een verminderde doorbloeding van de basale kernen. In een enkel EEG-onderzoek werden afwijkingen gevonden in de laatste componenten van visueel opgewekte responses (Kaplan en Sadock, 1988). Ook een verhoogd alpha en bèta-EEG en een verlaagd linkszijdig anterior en rechtszijdige posterior EEG worden gerapporteerd (M.J. Kerver, mondelinge mededeling). De bruikbaarheid van deze vondsten voor theorievorming is niet duidelijk.

2.3.3 Neuroendocriene ‘markers’
Binnen het veld van de neuroendocrinologie gaat de meeste aandacht naar de zogenaamde ‘limbische-hypothalamische-hypofysaire-bijnierschors-as’. M.n. de werking van deze neuroendocriene keten tijdens en na blootstelling aan stressoren wordt uitgebreid onderzocht. Voor het onderzoek naar biologische kenmerken van depressie is deze op de volgende manier van belang: als er een biologische kwetsbaarheid voor depressie bestaat, zal deze stoornis zich ontwikkelen onder invloed van de ‘juiste’ stressoren. Het onderzoeken van de werking van deze as, de invloed die zij heeft op stemmingsstoornissen, en van de soorten stressoren waardoor zij geactiveerd wordt, kan een belangrijke bijdrage leveren aan de theorievorming aangaande wisselwerking tussen psychosociale en biologische factoren in de etiologie van depressie, hier opgevat als een pathologische reactie op stressoren.

De werking van deze as laat zich beschrijven als een kettingreactie: onder druk van een stressor scheidt de hypothalamus in de hersenstam CRH (corticotropine releasing hormone) af dat enerzijds het zenuwstelsel activeert tot een gedragsmatige reactie op stress, en anderzijds de hypofyse activeert tot ACTH (adreno-cortico-trope-hormoon)-produktie. Deze bereikt via de bloedbaan de bijnierschors (adrenocortex) die dan cortisol afscheidt. Dit hormoon bereidt de fysiologische reactie van het lichaam voor op de stressor, en remt tevens de produktie van CRH en ACTH, waarmee zij een soort feedback-functie vervult.

Bij stemmingsstoornissen, i.h.b. depressies, worden drie soorten afwijkingen vermoed (Berger et al., 1988; Holsboer, 1988). Ten eerste is bij een aantal depressieve patiënten een continu verhoogde cortisolspiegel geconstateerd, die zich na de depressie weer normaliseert. In de tweede plaats is er de bij veel depressieven waargenomen verminderde feedbackfunctie van cortisol op de ACTH-produktie. Op dit gegeven is ook de ‘Dexamethason Suppressie Test’ (DST) gebaseerd; toediening van dexamethason (een op cortisol gelijkend middel) leidt bij de gezonde mens tot een vermindering van de ACTH-produktie, wat weer een verminderde cortisol-produktie tot gevolg heeft. Bij depressieven verandert de ACTH-produktie nauwelijks (=nonsuppressie), en als zij al verandert, leidt dit niet tot een vermindering van cortisol-afscheiding. Ook deze afwijking beperkt zich tot de depressieve periode, en wordt vooral gevonden bij psychotische en vitale depressies (Van den Hoofdakker et al., 1990). Overigens moet vermeld worden dat nonsuppressie eveneens gevonden is bij patiënten met obsessief-compulsieve stoornissen, angststoornissen, eetstoornissen, organische hersenstoornissen (o.a. de ziekte van Alzheimer), alcoholmisbruik en andere medische condities. Ook van schizofrene en manische patiënten vertoont een deel nonsuppressie (Kaplan & Sadock, 1988; Van den Hoofdakker et al., 1990). De laatste afwijking betreft de invloed van CRH op ACTH-produktie: toediening van CRH leidt niet tot de verwachte toename in ACTH-secretie, hoewel de cortisol-produktie in gelijke mate toeneemt als bij gezonden.
Er zijn diverse verklaringen mogelijk voor deze afwijkingen: er zou bij depressieven sprake kunnen zijn van een continu verhoogde CRH-produktie, wat tot een verminderde gevoeligheid van de ACTH-producerende cellen voor dit hormoon leidt. Hier zijn nog twee aanwijzingen voor: 1. bij een aantal depressieve patiënten is een verhoogd CRH-gehalte in het liquor geconstateerd, en 2. CRH-toediening bij proefdieren leidt tot fysiologische en gedragsmatige veranderingen die doen denken aan depressie (Van den Hoofdakker, 1989). Een andere verklaring is dat het verhoogde cortisol-gehalte in het bloed de gevoeligheid van de ACTH-producerende cellen voor CRH vermindert, terwijl de bijnierschors een verhoogde gevoeligheid heeft voor ACTH waardoor de cortisol-produktie hoog blijft, en het systeem in een ‘loop’ terechtkomt.

Andere inmiddels geïdentificeerde neuroendocriene markers zijn verminderde TSH (thyroid stimulating hormone) afscheiding na toediening van TRH (thyroid releasing hormone) (een verschijnsel dat ook bij manische patiënten voorkomt); verminderde afscheiding van GH (groeihormoon) na noradrenergische stimulatie met clonidine; verminderde nachtelijke secretie van melatonine; verminderde prolactine afscheiding na toediening van tryptofaan; lagere basiswaarden van FSH (follicle stimulating hormone) en LH (luteinizing hormone), en bij mannen lagere testosteron waarden (Kaplan & Sadock, 1988). De onderzoeksresultaten zijn echter niet eenduidig en ook hier weer aspecifiek, zodat uitgebreider onderzoek nodig is voordat hier conclusies uit getrokken kunnen worden.

2.3.4 Overige fysiologische markers
Afwijkingen in het slaappatroon worden momenteel gezien als enkele van de meest betrouwbare markers van depressie. De belangrijkste zijn verminderde REM-latentie (de tijd tussen het inslapen en de eerste REM-periode, bij gezonden 90 minuten; REM staat voor Rapid Eye Movement, een slaaptoestand die gekenmerkt wordt door een vermeerderde hersenactiviteit en fysiologische activiteit) wat bij twee derde van depressieve patiënten voorkomt; verlenging van de eerste REM-periode en een verhoogd aantal REM-periodes gedurende de eerste fase van de slaap. Ook vroegtijdig ontwaken en veelvuldig wakker worden gedurende de nacht wordt door veel depressieven gerapporteerd.

2.4 Belang van biochemisch onderzoek voor de nosologie van depressie
Op grond van de 'psychofarmacologische' onderzoeksresultaten in de periode 1950-1965 is veel retrospectief onderzoek gedaan naar de samenhang tussen persoonlijkheidskenmerken, depressiesymptomen en etiologische kenmerken enerzijds en de response op antidepressiva anderzijds. Als er verbanden werden gevonden leidde dit vaak tot nieuwe subcategorieën binnen de diagnose ‘depressie’. In par. 2.4.1-2.4.3 beschrijf ik enkele van de meest veelbelovende resultaten die van invloed zijn op de nosologie.

Ook vanuit het 'biologisch psychiatrisch onderzoek' is een aantal voorstellen gedaan om op grond van fysiologische markers subtypes te onderscheiden. Deze onderstrepen de heterogeniteit van van stoornissen binnen de algemeen aanvaarde subcategorieën van depressie en wijzen op een overlap met andere psychiatrische ziektebeelden. In par. 2.4.4-2.4.9 geef ik een aantal voorbeelden van betreffende onderzoeken.

2.4.1 MAO-remmers en atypische depressie
De subcategorie ‘atypische depressie’ werd in 1959 geïntroduceerd door West en Dally. In een retrospectief onderzoek maakten zij een onderscheid tussen responders en non-responders op de kort daarvoor ontwikkelde MAO-remmer iproniazide. De responders kenmerkten zich door een omgekeerde dagschommeling (stemming ’s morgens beter dan ’s avonds), angst, tremoren, vermoeidheid, inslaapproblemen en een hysterisch coloriet. Zelfdepreciatie, positieve dagschommeling, vroeg ontwaken en gewichtsverlies kwamen bij hen juist weinig voor. Dit cluster symptomen werd door hen ‘atypische depressie’ genoemd (Birkenhäger, et al., 1991). Sindsdien hebben diverse onderzoeken de bruikbaarheid van het begrip ‘atypische depressie’ als indicatie voor MAO-remmers bevestigd (o.a. Himmelhoch en Fuchs, 1982; Liebowitz et al., 1989). De validiteit van dit subtype is recent ook vanuit de psychosociale onderzoekstraditie ondersteund. Horwath et al. (1992) vonden in een epidemiologisch onderzoek dat atypisch depressieven zich onderscheiden van andere depressieven door ontstaan van de stoornis op jongere leeftijd, ernstigere psychomotorische vertraging, hogere comorbiditeit met paniekstoornis en somatisatiestoornis (zie ook par. 2.4.2) en meer druggebruik.

2.4.2 MAO-remmers en comorbiditeit van depressie en paniekstoornis
Vanaf de zeventiger jaren is een positieve reactie bij depressieve patiënten op een van de genoemde antidepressiva gebruikt als discriminerende variabele in het onderzoek naar subtypes van depressie. Het meest opvallende resultaat hiervan is de reeds vermelde samenhang met comorbiditeit van depressie en paniekstoornis. Zo vond Liebowitz (et al. 1988) in een onderzoek onder 120 atypisch depressieve patiënten dat MAO-remmers bijna uitsluitend effect hebben op patiënten met regelmatige paniekaanvallen. Davidson et al. (1980) vonden dat patiënten met een depressie, secundair aan een paniekstoornis, minder goed reageerden op tricyclische antidepressiva dan patiënten met een primaire, unipolaire depressie. Sheehan en Sheehan (1982) rapporteerden dat 92% van patiënten met paniekstoornis aan de criteria voor atypische depressie voldoet. Horwath et al. (1992) vonden een significant hogere comorbiditeit van paniekstoornissen bij patiënten met atypische depressie. Tezamen met de eerder gevonden resultaten bracht hen dit tot de suggestie dat het klinische effect van MAO-remmers op depressie te danken is aan het directe effect op paniekstoornis. Deze interpretatie van de data sluit aan bij de klinische ervaring van veel hulpverleners dat een verbetering op één bepaald terrein van het leven van een patiënt, vaak een positief effect heeft op andere terreinen van zijn/haar leven. Overigens kan een (nog onbekend) onderliggend biochemisch mechanisme niet uitgesloten worden.

2.4.3 Tricyclische antidepressiva en psychotische depressie
Een ander opvallend resultaat betreft de uitwerking van antidepressiva bij depressieven met de klassieke psychotische symptomatologie; wanen en/of hallucinaties. Spiker (1985) bespreekt in een overzichtsartikel een aantal onderzoeken waaruit blijkt dat slechts één op drie depressieve patiënten met wanen goed reageert op tricyclische antidepressiva. De helft van hen reageert positief op een antipsychoticum en vier van de vijf reageren op een combinatie van antidepressieve en antipsychotische medicatie. Parker et al. (1992) zien deze resultaten als een aanwijzing dat psychotische depressie een afzonderlijke entiteit is, te onderscheiden van andere vormen van depressie die op enkelvoudige antidepressieve medicatie reageren. Zij onderzochten het symptomatologische onderscheid tussen psychotische en niet-psychotische depressie en vonden dat de eerste zich onderscheidt door ernstige psychomotorische stoornissen, stabiele depressieve inhoud, constipatie en afwezigheid van dagschommelingen. Zij pleitten voor een gedifferentieerde diagnostiek waarbij de diagnose ‘psychotische depressie’ niet volledig afhankelijk is van de aanwezigheid van wanen of hallucinaties omdat m.n. psychomotorische stoornissen deze kunnen verbergen. Volgens hen is er in de klinische praktijk sprake van onder-diagnostiek van psychotische depressies vanwege de gemaskeerde vormen hiervan.

2.4.4 EEG-slaappatroon en karakterologische depressie
Een poging om op grond van fysiologische markers subtypes te onderscheiden werd o.a. gedaan door Akiskal (1980). Hij beschrijft een tweetal karakterologische vormen van depressie (te onderscheiden van chronische depressies door een vroeg ontstaan) die significant verschillen op een aantal klinische kenmerken (o.a. ziekteverloop, alcoholgebruik, sexe, reactie op antidepressiva) en een tweetal fysiologische kenmerken: slaap-EEG-patroon en REM-latentie. Ondanks de behoefte van veel clinici aan een subtype depressie dat aan het karakter gerelateerd kan worden, zijn deze concepten niet algemeen geaccepteerd geworden.

Overigens moet geconstateerd worden dat dit soort onderzoek een theoretisch gefundeerd subtype als vertrekpunt heeft. De recente nosologische historie van karakterologische depressie zoals Akiskal die beschrijft, begint bij Kraepelin (1921) die deze beschouwt als een milde uiting van dezelfde genetische predispositie die aan alle stemmingsstoornissen, met inbegrip van de manische depressie, ten grondslag ligt. Dit is later uitgebouwd door Kurt Schneider (1958) in zijn verhandeling over de depressieve of ‘dysthyme psychopaat’. Hij beschrijft hierin een temperament dat niet pathologisch is, maar beschouwd moet worden als een extreme (statistische) ‘variant van het normale psychische leven’. De eigenschappen hiervan komen gedeeltelijk overeen met die van de ‘anale persoonlijkheid’ uit de psychoanalytische literatuur.

2.4.5 ‘D-type score’: bipolaire en schizoaffectieve stoornis
Schatzberg et al. publiceerden in 1978 een artikel onder de titel ‘Toward a biochemical classification of depressive disorders’. Op grond van urine-catecholaminen en hun afbraakprodukten stelden zij via een multivariate discriminerende functieanalyse een ‘D-type score’ op die discrimineerde tussen bipolaire manische depressie en unipolaire nonendogene depressie. In 1989 publiceerden zij een tweede artikel onder dezelfde titel waarin zij een groot aantal diagnostische subtypes volgens de Research Diagnostic Criteria (RDC), de Clinical Inventory for the Classification of Affective Disorders (CIDCAD) vergeleken op een aantal biochemische markers, waaronder de D-type score. Het aardige van dit onderzoek was dat ze ook een diagnostisch onclassificeerbaar subtype vergeleken met andere subtypes. Het bleek dat bipolaire en schizoaffectieve depressieven zich op deze markers onderscheidden van andere subtypes door een lagere D-type score.

2.4.6 Het ‘threshold model’: vitale depressie en biochemische ontregeling
In een recent artikel beschrijven Maes et al. (1992) een onderzoek waarin 80 depressieve mannen met behulp van het Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID) via clusteranalyse in twee categorieën werden verdeeld: een vitaal cluster en een nonvitaal cluster. De ‘vitalen’ (gekenmerkt door psychomotorische stoornissen, energieverlies, cognitieve stoornissen, duidelijke stemmingsveranderingen, terminale slaapstoornissen en nonreactiviteit) bleken zich te onderscheiden van ‘nonvitalen’ doordat ze significant ouder waren, zwaardere depressies hadden en meer biologische ontregeling vertoonden (abnormale uitslag op DST en lagere basiswaarden van schildklierhormonen). De onderzoekers zien deze uitslagen als ondersteuning voor hun ‘threshold model’ voor de classificatie van depressies. Volgens dit model onderscheiden depressies zich slechts op intensiteit en is er geen sprake van afzonderlijke subtypes. Naarmate een depressie ernstiger wordt, begint hij steeds meer vitale kenmerken te vertonen. Als de vitale symptomen qua aantal, hevigheid en frequentie vermeerderen, beginnen zij zich steeds duidelijker als een afzonderlijk symptoomprofiel af te tekenen waardoor zij uiteindelijk een aparte categorie vormen. In essentie is dit ook het standpunt wat de ontwerpers van de DSM-III-R lijken in te nemen. De auteurs van dit artikel noemen hun model een integratie van het unidimensionele en het categoriale standpunt (zie ook par. 1.2).

2.4.7 ‘Depression-spectrum diseases’ en de Dexamethason Suppressie Test
Een ander voorbeeld is een onderzoek van Schlesser et al. (1980). Zij vergeleken 221 depressieve patiënten met 109 niet-depressieve psychiatrische patiënten op de DST. Nonsuppressie onderscheidde de patiënten met primaire unipolaire depressie van patiënten met secundaire unipolaire depressie en niet-depressieven. Nog interessanter is dat de mate van nonsuppressie, uitgedrukt in procenten, significant verschillend was bij 3 (volgens de onderzoekers) familiaire subtypes: bij ‘familial pure depressive disease’ (FPDD) 82%; bij ‘sporadic depressive disease’ (SDD) 37% en bij ‘depression spectrum disease’ (DSD) 4%. Deze subtypes waren in 1977 voorgesteld door Winokur en Cadoret (1977) op grond van klinisch familieonderzoek (zie hoofdstuk 3). Verder werden verhoogde basiswaarden van cortisolspiegels geconstateerd bij FPDD en SDD. De auteurs zien deze data als een ondersteuning van de hypothese dat depressie uit meerdere subtypes bestaat, zowel gekenmerkt door afwijkingen op de hypothalamische-hypofysaire-bijnierschors as (zie par. 2.3) als door klinische en psychiatrische familie-historie.

Deze conclusies worden grotendeels bevestigd door Brown en Shuey (1980) die bij 49 opgenomen depressieve patiënten de DST afnamen. Zij vonden dat de helft van de primair depressieven (tot. 18) nonsuppressie vertoonden tegenover 6% van de secundair depressieven. Zij veronderstellen een selectieve samenhang van DST en primaire depressie.

2.4.8 Endogene depressie: biochemie in interactie met therapieresultaten
Tot slot noemen Simons en Thase (1992) een viertal onderzoeken waarin niet alleen via biochemische kenmerken, maar ook in samenhang met therapieresultaten geprobeerd werd subtypes te onderscheiden. Zo vonden Feinberg et al. (1982) dat patiënten met endogene, ernstige depressies, die geacht worden beter op somatische dan op psychotherapeutische behandelingen te reageren, vaker EEG slaapstoornissen hadden dan niet-endogene depressieven. Frank et al. (1984) en Rush et al. (1989) vonden dat verhoogde dichtheid van REM-slaap en een verminderde REM-latentie positieve respons op tricyclische antidepressiva voorspelde. In twee andere studies (Jarret et al., 1990; Corbishley et al., 1990) werden deze resultaten niet bevestigd. Bezwaar van deze twee onderzoeken is dat zij niet van endogene depressie uitgingen, maar van de veel ruimere DSM-III-R diagnose ‘depressie in engere zin’, waarvan alleen psychotische en bipolaire depressie zijn uitgesloten. In hun eigen onderzoek vergeleken Simons en Thase 53 patiënten met endogene depressie op EEG-slaapstoornissen, therapieresultaten en een follow up na 1 jaar. De EEG-slaapstoornissen bleken geen voorspellende waarde te hebben voor verschillen in korte- of lange termijn therapieresultaten. Ook Frank et al. (1992) vonden geen verschil in EEG-slaapparameters tussen endogene depressie, depressie met vitale kenmerken en niet-endogene depressie. De opzet van deze studies, waarin de samenhang van biochemische markers met andere variabelen wordt onderzocht, is echter toe te juichen.

2.5 Slot
In dit hoofdstuk heb ik de belangrijkste ontwikkelingen binnen het biochemisch onderzoek in een historisch kader geplaatst. Tevens heb ik een beknopt overzicht gegeven van de huidige theorieën binnen dit onderzoeksterrein. Daarna heb ik het belang van deze ontwikkelingen en theorieën voor de nosologie van depressie geïllustreerd aan de hand van een aantal historische en recente onderzoeksresultaten.

Een deel van deze resultaten heeft ook daadwerkelijk invloed gehad op de nosologie van depressie. M.n. psychofarmacologisch onderzoek heeft geleid tot de algemene verbreiding van concepten als atypische en primaire/secundaire depressie. Daarnaast heeft zij ook een aantal traditionele inzichten empirisch onderbouwd. Het meest recente voorbeeld van haar invloed betreft de comorbiditeit van paniekstoornis en depressie. Mede op grond van psychofarmacologische onderzoeken wordt momenteel overwogen een aparte subcategorie voor een mengvorm van depressie en angststoornis op te nemen in de DSM-IV (Pincus et al., 1992).

De bevindingen van het biologisch psychiatrisch onderzoek zijn erg controversieel. Voor veel markers geldt dat ze of aspecifiek zijn, of slechts bij een beperkt aantal depressieven geconstateerd worden. De diverse pogingen die zijn gedaan om op grond van biologisch-psychiatrisch onderzoek subtypes van het depressieve syndroom te onderscheiden, lijken om een of andere reden snel in de vergetelheid te geraken. Nieuwe publicaties op dit terrein grijpen nauwelijks terug op voorgaande. Het psychofarmacologisch onderzoeksterrein daarentegen vertoont meer samenhang. Mogelijk is dit één van de redenen waarom deze in de afgelopen decennia meer succes heeft geboekt.

Het vertrekpunt bij deze studies wordt evenwel gevormd door de bestaande syndromale classificaties. Een groot deel van het biologisch psychiatrisch onderzoek lijkt slechts ter ondersteuning van traditionele theorieën over depressie uitgevoerd te worden. Studies waarin biologisch psychiatrische data als onafhankelijke variabelen gebruikt worden om nieuwe symptomatologische classificaties te genereren zijn tot nu toe niet gedaan. Zoals we zagen kent de psychofarmacologische onderzoekstraditie deze vorm wel, al is zij niet expliciet gericht op classificeren als wel op het verbeteren van biologische behandelmogelijkheden.

Een belangrijke conclusie na het bestuderen van biochemische onderzoeksresultaten lijkt te zijn dat depressie zowel op symptomatologisch als op biologisch niveau een uiterst heterogene nosologische categorie is. Ook de afbakening ten opzichte van andere psychiatrische stoornissen blijkt complex. Of het ooit mogelijk zal zijn een classificatie te ontwikkelen die uitsluitend op de biochemie van depressie berust valt te betwijfelen. Alleen al het zoeken naar deze mogelijkheid lijkt geen recht te doen aan de complexiteit van deze stoornis. Wel zijn er sterke aanwijzingen dat biochemische markers een belangrijke rol kunnen spelen in het onderscheiden van subtypes. Naar mijn mening zal deze rol des te waardevoller blijken te zijn als hij onderdeel is van een geïntegreerd biopsychosociaal classificatiesysteem.

Het laatste grootschalige familieonderzoek naar de rol van erfelijke factoren in depressie was de ‘National Institute of Mental Health Collaborative Study of the Psychobiology of Depression’ (Andreasen et al., 1987) waarin gebruik werd gemaakt van een groot aantal gestandaardiseerde instrumenten om de prevalentie en incidentie van depressie te meten, alsmede de levensgeschiedenis, psychosociale stressoren en verloop van de stoornis bij de proefpersonen. Uiteindelijk zijn van 612 patiënten de eerstegraads verwanten (kinderen, broers, zussen en ouders) psychiatrisch gescreend en onderverdeeld in schizoaffectieven (verdeeld in bipolair en unipolair), bipolairen (type I met manie en depressie; type II met hypomanie en depressie) en unipolairen (depressie in engere zin). De resultaten staan vermeld in tabel 3.1 onder ‘Andreasen et al., 1987’. M.n. de toevoeging van de categorie schizoaffectieven geeft dit onderzoek een meerwaarde in vergelijking met vorige studies. Deze categorie, die door veel onderzoekers als de overlap van stemmings- en schizofrene stoornissen wordt gezien, heeft de laatste jaren extra aandacht gekregen. In par. 3.1.3 kom ik hier uitgebreider op terug.

Uit deze onderzoeken blijkt dat bij patiënten met een stemmingsstoornis het percentage familieleden met eveneens een stemmingsstoornis significant hoger is dan bij de rest van de bevolking. Opvallend is daarbij dat patiënten met een bipolaire stoornis veel familieleden hebben die of een unipolaire of een bipolaire stoornis hebben, terwijl patiënten met een unipolaire stoornis slechts weinig familieleden hebben met een bipolaire stoornis, maar wel veel met een unipolaire stoornis. Dit kan wijzen op een gedeeltelijke genetische overlap van uni- en bipolaire stoornissen. Tsuang et al. (1985) sluiten een overzichtsartikel af met de hypothese dat uni- en bipolaire stoornissen in ieder geval een gedeeltelijk identieke genetische basis hebben.

Een opvallend resultaat van deze studies (dat niet in bovenstaande tabel is te zien) betreft het zgn. cohorteffect: personen die na 1940 geboren zijn blijken een verhoogde lifetime-prevalentie van zowel unipolaire als bipolaire depressie te hebben in vergelijking met personen die voor 1940 geboren zijn (Gershon et al., 1982, 1987). Ook uit epidemiologische studies blijkt dit effect (Hagnell et al., 1982; Klerman et al., 1985; Solomon en Hellon, 1980). Bovendien geldt dit ook voor manie (Price et al., 1985). Het is niet aannemelijk dat dit cohorteffect het gevolg is van genetische veranderingen. De periode waarin de verandering zich voltrekt is daarvoor te kort. Wat de oorzaak ook moge zijn, het effect lijkt wel te interacteren met de biologische kwetsbaarheid voor depressie in bepaalde families omdat het aantal depressieve verwanten van patiënten vanaf die periode verhoogd blijft.

Een tweede invalshoek vormen de risico-studies. Uitgaande van het feit dat in bepaalde families depressie vaker voorkomt dan in de rest van de bevolking, onderzoekt men in deze studies welke familieleden van een depressieve patiënt een verhoogd risico lopen om eveneens een depressie te ontwikkelen. Buchsbaum et al. (1976) hebben dit op de volgende manier vorm gegeven: een grote steekproefpopulatie wordt gescreend op een kwantitatieve maat voor een biochemische marker (zie hoofdstuk 2). Personen die in de hoge en lage extremen van deze maat vallen worden vergeleken op familiehistorie van depressie. Als de marker valide is zal de familiehistorie van depressie zich moeten clusteren rond personen met een extreem hoge waarde op de maat voor de biochemische marker. Deze methode is overigens nauwelijks toegepast en heeft geen nieuwe inzichten over markers of overdrachtspatronen opgeleverd.
Een uitgangspunt bij een dergelijke onderzoeksopzet is dat depressie wordt veroorzaakt door een homogene genetische constellatie. Als er namelijk verschillende genetische factoren zijn die tot depressie kunnen leiden, zijn de resultaten van dit soort onderzoek waardeloos. In paragraaf 3.2 zal ik hier uitvoeriger op ingaan.

3.1.2 Tweeling- en adoptiestudies
Een derde invalshoek wordt gevormd door tweeling-studies. De resultaten van de twee bovengenoemde onderzoeksvormen suggereren een verhoogd risico voor familieleden met een zo groot mogelijke overeenkomst in genetische structuur. Nadere bewijsvoering hiervoor kan worden geleverd door de psychopathologie van tweelingen te onderzoeken. Als er een genetische basis is voor depressie, zouden de uitkomsten van psychopathologisch onderzoek bij beide tweelingbroers of -zussen grote overeenkomst moeten laten zien. Bij eeneiige tweelingen zouden deze overeenkomsten sterker moeten zijn dan bij tweeëiige tweelingen.

Bertelsen et al. (1977; 1979) vermelden een onderzoek waarbij gebruik werd gemaakt van het Deense tweelingenregister waar alle gelijke-sexe tweelingen die geboren zijn tussen 1870 en 1920 in opgenomen zijn. Er werden honderdtien tweelingen, waarvan minstens één persoon als manisch-depressief werd gediagnosticeerd, gevonden. De concordantie was bij eeneiige tweelingen 0.67, bij tweeëiige 0.20. Verder was de concordantie hoger bij bipolaire eeneiige tweelingen (0.79) dan tussen unipolaire tweelingbroers of -zussen (0.54). Bij tweeëiige tweelingen was er geen significant verschil tussen de bipolaire en unipolaire concordantie (resp. 0.24 en 0.19). De mate van concordantie lijkt te variëren met de ernst van de stoornis: bipolair I tweelingen: 80% concordantie bij eeneiige tweelingen; bipolair II tweelingen, 78% concordantie; unipolair tweelingen met drie of meer depressieve episodes, 59% concordantie; unipolaire tweelingen met minder dan drie depressieve episodes, 33% concordantie.

Verdere analyse van de concordanties in dit onderzoek brengt 11 unipolair/unipolair, 14 bipolair/bipolair en 7 unipolair/bipolair tweelingen aan het licht. Dit wordt door sommige onderzoekers geïnterpreteerd als een aanwijzing dat de polariteit van stemmingsstoornissen genetisch bepaald is (Gershon, 1987). Andere onderzoeken bevestigen de resultaten van deze studie. Gershon et al. (1975) vonden een concordantie van 0.70 voor eeneiige tweelingen en 0.19 voor tweeëiige tweelingen.

Een vierde en laatste invalshoek betreft de adoptiestudies. Deze zijn van uniek belang als het erom gaat aan te tonen dat gebeurtenissen voor en rond de geboorte een persoon kunnen predisponeren om een bepaalde ziekte te ontwikkelen. Mendlewicz en Rainer (1977) beschrijven een studie waarin van 29 bipolaire geadopteerde patiënten de ouderlijke psychopathologie werd onderzocht. Van de biologische ouders bleek 31% een stemmingsstoornis te hebben (inclusief ‘depression spectrum-disorder’, zie par. 2.4.7). Van de niet-depressieve geadopteerden bleek slechts 2% van de biologische ouders en 9% van de adoptiefouders een stemmingsstoornis te hebben.

Schulsinger et al. (1979) en Kety (1979) onderzochten het aantal suïcides in de families van een groep geadopteerde depressieve patiënten (n =71). Van de biologische verwanten van deze groep had 3.9% suïcide gepleegd (15/381), terwijl van de adoptiefverwanten slechts 0.6% (1/168). Bij een controlegroep van niet-depressieve geadopteerden was dit respectievelijk 0.3 (1/353) en 0.6 (1/166).

In 1986 hebben Wender et al. in Denemarken een grootschalig adoptieonderzoek gedaan. Uit een groep personen die tussen 1924 en 1947, waren zij in staat een groot aantal ‘index cases’ (individuen die opgenomen zijn vanwege unipolaire depressie) op te sporen. Bovendien beschikten zij over de psychiatrische dossiers en overlijdensgegevens van zowel biologische als adoptiefouders. De kans dat een familielid van een index case depressie zou ontwikkelen was 2.1%. Voor een controlegroep bedroeg dit 0.3%. Verder vonden zij een vijftienvoudig verhoogde kans op suïcide onder verwanten van de depressieve individuen. Het aantal depressieven in de controlegroep was weliswaar lager dan die in vergelijkbare amerikaanse onderzoeken, maar de auteurs wijzen erop dat hun methode om depressieve individuen te achterhalen minder goed depressie ontdekt dan interviewtechnieken. Daarnaast betreft het hier patiënten met ernstige depressie (die opname behoefden) terwijl de amerikaanse onderzoeken uitgingen van individuen met depressie in engere zin. De resultaten wijzen er in ieder geval op dat ernstigere vormen van depressie in bepaalde families vaker voorkomt dan gemiddeld.

De interpretatie van tweeling- en adoptiestudies kan nauwelijks anders zijn dan dat deze de waarschijnlijkheid van de invloed van een erfelijke predispositie verhogen. De resultaten van tweelingstudies zouden nog verklaard kunnen worden door ‘nurture’, de adoptieonderzoeken onderstrepen echter de invloed van ‘nature’.

3.1.3 Invloed op de nosologie van depressie
Een groot aantal onderzoeksresultaten wijst op het bestaan van symptomatologisch en etiologisch te onderscheiden subcategorieën binnen de in de DSM-III-R voorgestelde syndromen. Leckman et al. (1984) verdeelden een groep patiënten die aanvankelijk de diagnose depressie i.e.z. hadden onder in endogene, melancholische, autonome en psychotische depressie (volgens de diagnostische criteria van de Newcastle Scale, Research Diagnostic Criteria (RDC) en de Yale-groep). Vervolgens werd de familiehistorie van deze patiënten nagegaan. Het bleek dat patiënten en hun depressieve verwanten veelal tot dezelfde subgroep behoorden. Het hoogste morbiditeitsrisico om een depressie i.e.z. te ontwikkelen liepen de verwanten van patiënten met een psychotische depressie (28.2%). De verwanten van patiënten met een endogene depressie stonden op de tweede plaats (22.7%).

Ook de leeftijd waarop een depressie zich voor het eerst manifesteert blijkt uit een niet te negeren aantal onderzoeken, waaronder de ‘Yale family study of depression’ (Weissman et al., 1984; Kidd, 1985), de depressie i.e.z. in twee groepen te delen. Depressie met een vroegtijdig begin is in families significant vaker verbreid dan depressie met een laat begin (>40 jr.). Volgens de onderzoekers is dit een aanwijzing dat vroegtijdige depressie erfelijk is en depressie met een laat begin niet.

Andere publicaties suggereren een verwantschap van depressie met andere psychiatrische stoornissen. Het kraepeliniaanse standpunt dat schizofrenie en stemmingsstoornissen biologisch te onderscheiden pathologieën zijn wordt door het merendeel van de moderne onderzoekers geaccepteerd. Er is een algemene consensus dat psychotische depressies, zelfs met stemmingsincongruente wanen, dichter bij de stemmingsstoornissen staan dan bij schizofrenie (Winokur, 1984; Winokur et al., 1985). Toch is in diverse onderzoeken een verhoogd aantal schizofrenen gevonden onder de verwanten van patiënten met een psychotische depressie (Coryell et al., 1982, 1985). De plaats van bipolaire stoornissen in dit geheel is ook onduidelijk. Zo vonden Weissman et al. (1984) dat de prevalentie van bipolaire stoornissen onder de verwanten van depressieve patiënten met wanen 6 keer zo groot was dan onder depressieve patiënten zonder wanen. Taylor (1992) beschrijft in een opmerkelijk helder overzichtsartikel een groot aantal familie, tweeling en adoptieonderzoeken dat op een overlap tussen schizofrene en stemmingsstoornissen wijst. Hij doet enkele voorstellen tot uitgebreider onderzoek naar de verwantschap of zelfs overlap van deze stoornissen.

Ook de verwantschap tussen depressie en alcoholisme is uitvoerig onderzocht. In de klinische praktijk is deze samenhang al lang geconstateerd (Cassidy et al., 1957), alsook in een aantal epidemiologische studies (Amark, 1951; Weisman en Meyers, 1984). De grootste van deze (Boyd et al., 1984) rapporteerde een verviervoudigde kans op alcoholisme bij individuen met een depressie i.e.z. in hun levensgeschiedenis. Vanaf de zeventiger jaren heeft deze ook uitgebreid aandacht gekregen in familieonderzoeken (Winokur, 1977). Recent is er veel aandacht voor de overlap tussen stemmings en angststoornissen. Katon en Roy-Byrne (1991) beschrijven in hun manuscript voor een werkgroep van de American Psychiatric Association (APA), die de DSM-IV voorbereidt, een aantal erfelijkheidsstudies die wijzen op een genetische overlap van angst en stemmingsstoornissen. In de ICD-10 vormt de gemengde angst/stemmingsstoornis reeds een aparte diagnose (Pincus et al., 1992). Naar verwachting zal deze ook in de DSM-IV opgenomen worden.

3.2 ‘Linkage’ onderzoek

3.2.1 Inleiding
De resultaten van de in de vorige paragraaf besproken klinische onderzoeken vormen een aanwijzing voor het reeds in 1921 door Kraepelin geopperde idee dat er een genetische basis is voor depressie. Nieuwe onderzoeken bevestigen steeds in meer of mindere mate de resultaten van vorige onderzoeken. In de jaren tachtig kwam daarom het zwaartepunt te liggen bij het zoeken naar de chromosomale markers die een predispositie vormen voor het ontwikkelen van depressie.
Nagenoeg alle gezaghebbende vakbladen op het gebied van psychiatrisch onderzoek plaatsten in het begin van het vorige decennium artikelen die melding maakten van veelbelovende resultaten van linkage-onderzoeken naar de genetische basis van depressie. Het leek slechts een kwestie van tijd voor het betreffende gen (of de betreffende groep genen) ontdekt zou worden. In de afgelopen vijf jaar is de hoop op een spoedige ontluistering van het raadsel van de erfelijkheid van depressie echter langzaamaan de bodem ingeslagen; de onderzoeksresultaten die zo veelbelovend leken worden vaker niet als wel bevestigd door nieuw onderzoek. Is de erfelijkheid van depressie dan toch een artefact? Of is het zo complex dat de huidige theorieën ons van te eenvoudige onderzoekshypothesen voorzien? Zijn onze meetinstrumenten wel valide, en welke rol speelt de classificatie van stemmingsstoornissen daarin? M.n op de laatste vraag wil ik in deze paragraaf ingaan.

3.2.2 Werkwijze en hypothesen
In 1911 werd het eerste menselijke gen in kaart gebracht, namelijk het gen op het X-chromosoom dat kleurenblindheid veroorzaakt. Dit was relatief eenvoudig vanwege de verbinding met sexe (sexe-specifieke chromosomen zijn de makkelijkste om te onderzoeken). De eerste pogingen om de erfelijkheid van depressie biologisch te onderzoeken betroffen het koppelen van depressie aan bestaande erfelijke ziekten of afwijkingen. Het enige veelbelovende resultaat hiervan was een mogelijke koppeling met kleurenblindheid. Deze werd in een groot aantal studies gevonden (Mendlewicz et al., 1972; 1974; 1979; Baron, 1977; 1987).

Halverwege de zeventiger jaren kreeg de moleculaire genetica een enorme duw in de rug door de ontwikkeling van recombinante DNA technieken die de opsporing van een groot aantal genetische markers mogelijk maakte, ook op autosomale (niet sexe-specifieke) chromosomen. M.n. de ontdekking van ‘restriction fragment length polymorphisms’ (RFLP’s) (Kan en Dozy, 1978), waardoor het mogelijk werd een gedetailleerde chromosomale kaart te maken, vergemakkelijkte het testen om de koppeling (linkage) aan te tonen van ‘ziekte’-genen aan specifieke genen of chromosomale loci (Botstein et al., 1980).

Momenteel bestaan er twee belangrijke linkage-onderzoeksmethoden die gebruik maken van RFLP-markers. De eerste is de ‘genoom-scanning’-methode waarin via een systematische analyse het gehele genoom op meerdere markers wordt onderzocht. De tweede methode is de ‘candidate gene’-benadering waarin de koppeling van een aantal specifieke genen wordt onderzocht. Dit betreft genen die theoretisch relevant zijn voor de betreffende stoornis (op grond van biochemisch onderzoek).

In het begin van de jaren tachtig werd m.n. de eerste methode gehanteerd. Egeland et al. (1987) vonden in een drie jaar durend onderzoek onder een Amish-familie een nauwe koppeling aan chromosomen 11 en X. In de daaropvolgende jaren bleken andere studies deze koppelingen niet te kunnen repliceren (Hodgkinson et al., 1987; Detera-Wadleigh et al., 1987; Gill et al., 1988; Wesner et al., 1990; Berritini et al., 1990; Mitchell et al., 1991). Ook een heranalyse van de data in de oorspronkelijke familie (uitgebreid met enkele individuen) bleek de statistische significantie van de koppeling aan chromosoom 11 te verminderen (Kelsoe et al., 1989).

De laatste jaren wordt in toenemende mate de tweede methode gehanteerd. M.n. de genen die bepalend zijn voor neurotransmitter-receptoren zijn uitvoerig onderzocht vanwege de vermeende rol van deze receptoren in de etiologie van depressie. Ook deze methode, tot nu toe voornamelijk toegepast bij onderzoek naar genetische markers voor bipolaire stoornissen, heeft nog geen opzienbarende resultaten opgeleverd. Holmes et al. (1991), Mitchel et al. (1992) en Nöthen et al. (1992) onderzochten de koppeling van bipolaire stoornissen aan de genetische markers voor dopamine D₁ en D₂-receptoren maar vonden alledrie geen verband. Voor unipolaire depressie is deze methode voor zover ik kon ontdekken slechts enkele malen toegepast. Tanna et al. (1989) vonden zwakke aanwijzingen voor koppeling aan ABO-bloedgroepen loci. Wang et al. (1992) analyseerden de koppeling aan de twee genetische markers voor alpha₂ adrenergische receptoren die een belangrijke rol spelen bij de neuronale afscheiding van noradrenaline. In dit onderzoek werd gebruik gemaakt van de door Winokur (1974) voorgestelde subtypes (FPDD en DSD; zie par. 2.4.7). Beide genen leverden geen aanwijzingen voor linkage aan depressie.

Deze teleurstellende resultaten die nopen tot bescheidenheid hebben de onderzoekshypothesen drastisch veranderd. Een deel van de linkage-onderzoekers van het eerste uur hanteerde een ‘homogeen’ verklaringsmodel. Binnen dit model worden patiënten met een bepaalde diagnose geacht een eenduidige genetische predispositie te hebben die bij allen gelijk is. In zijn uiterste vorm houdt dit in dat een groep patiënten door niets dan een klinische diagnostiek in heterogene groepen onder te verdelen is. Deze homogene modellen kunnen op een complexe manier gehanteerd worden door bijvoorbeeld te veronderstellen dat een bepaalde proportie patiënten geen enkele genetische basis voor een ziekte heeft en dus zogenaamde ‘phenocopieën’ zijn, of dat bipolaire stoornissen, met de diverse daaraan gerelateerde klinische diagnosen, meer of minder ernstige manifestaties zijn van dezelfde genetische predispositie (vgl. het ‘unidimensionele’ model in hfst. 1, en het ‘threshold model’, par. 2.4.6).

De laatste jaren wordt dit model nauwelijks meer gehanteerd. De huidige data ondersteunen de zgn. ‘heterogene’ modellen, waarin verondersteld wordt dat een eenduidig klinisch-gediagnosticeerde ziekte in sommige gevallen veroorzaakt wordt door de ene genetische afwijking en in andere gevallen door een andere, duidelijk te onderscheiden, genetische stoornis.

3.2.3 De grenzen van een categoriële/symptomatologische classificatie
Kidd (1987) beschrijft een vijftal benodigdheden voor het vinden van een (of het) gen dat de genetische basis vormt voor het ontwikkelen van een psychiatrische stoornis (zie tabel 3.2). Het belang dat hij aan een betrouwbare classificatie hecht, blijkt daaruit dat hij deze als eerste noemt. Hij maakt een onderscheid tussen de diagnostische criteria (die direct voortvloeien uit de classificatie) en de systematische methode om symptomen in te schatten. Hiermee is overigens duidelijk dat hij uitgaat van een symptomatologische classificatie die los staat van een (subjectieve, maar daardoor niet automatisch onsystematische) inschatting van etiologie en determinanten. Het is opvallend dat Kidd, hoewel hij aan het eind van zijn artikel concludeert dat de tijd rijp is voor genetisch onderzoek van psychiatrische stoornissen, in zijn bespreking van de eerste twee punten m.n. ingaat op de afwezigheid van etiologische kenmerken in de classificatie van depressie. Hij noemt de ondersteuningen uit de ‘Yale Family Study of Depression’ (zie par. 3.3.) voor de hypothese dat depressie met een vroegtijdig begin erfelijk is en depressie met een begin op latere leeftijd (>40) niet. Als diagnostische criteria, hoe betrouwbaar ze ook zijn, mogelijk genetische subtypes (genotypes) niet kunnen onderscheiden van niet-genetische subtypes (phenocopieën), zijn de resultaten van erfelijkheidsonderzoek waardeloos. Een classificatie moet dus niet alleen gestandaardiseerd en betrouwbaar zijn, maar moet ook voldoende onderscheidingsvermogen hebben om patiënten en hun verwanten te kunnen onderverdelen in etiologisch (en biochemisch) homogene subgroepen. De DSM-III-R heeft met haar exclusief symptomatologische classificatie dit vermogen niet. De strikt wetenschappelijke benadering, los van theorieën over oorzaak, verloop en behandeling, lijkt nu de ontwikkeling van de biopsychiatrie te stagneren.

Benodigdheden voor het vinden van een (het) gen voor een psychiatrische stoornis (Kidd, 1987).

1. Gestandaardiseerde betrouwbare diagnostische criteria.
2. Methode voor een systematische inschatting van symptomen.
3. Grote uitgebreide families met veel psychiatrisch gestoorde individuen.
4. Polymorfische genetische loci verdeeld over het genoom.
5. Toepasbare en krachtige statistische methoden.
Tabel 3.2*

Een tweede punt van kritiek, dat Kidd niet noemt, betreft de *categoriële* classificatiemethode van de DSM-III-R. Deze gaat uit van een ‘alles of niets’ principe; een patiënt vertoont wel of niet symptoom X en voldoet wel of niet aan de eisen voor diagnose Y. Tussenvormen zijn per definitie onmogelijk. In het licht van alle hiervoor besproken onderzoeken, die wijzen op het uiterst complexe en heterogene karakter van depressie, dringt de vraag zich op of een dergelijke methode bruikbaar is bij het zoeken naar genetische markers. Het kan niet genoeg benadrukt worden dat het kunnen onderscheiden van subtypes (op alle denkbare markers) ‘sine qua non’ is voor genetisch onderzoek. Een mogelijk alternatief is een multidimensionele benadering. In hoofdstuk 4 ga ik hier uitgebreider op in.

In zijn bespreking van het tweede punt, noemt Kidd de SADS-L (L staat voor ‘lifetime version’). Hier zijn de DIS (Diagnostic Interview Schedule), SCID (Structured Clinical Interview for DSM-III-R) en CIDI (Comprehensive International Diagnostic Interview) aan toe te voegen. Het probleem van het vorige punt werkt hier echter door. Deze uiterst betrouwbare assessment-methoden zijn volledig gebaseerd op symptomatologische classificaties die tevens hun grenzen vormen.

Ook in het derde punt werkt de beperktheid van classificaties door. Als er grote families met veel depressieven voorhanden zijn (zoals de Amish-families) is een symptomatologische classificatie niet in staat binnen deze families de etiologische of biochemische subtypes die erfelijk zijn, te onderscheiden van subtypes die niet op grond van erfelijkheid, maar bijv. door opvoeding of modeling ontstaan zijn. Deze phenocopieën vertroebelen de uitkomsten van linkage-studies.

Ook kunnen in afzonderlijke families totaal verschillende subtypes van depressie voorkomen met ieder een eigen genetische bepaaldheid. Het niet kunnen onderscheiden van deze vormen zal tot tegenstrijdige uitkomsten leiden.

Wat de punten 4 en 5 betreft, wil ik slechts opmerken dat de antropogenetica steeds meer genetische markers kan lokaliseren en dat de ontwikkeling van nieuwe statistische methoden, specifiek toepasbaar bij erfelijkheidsonderzoek, de ontwikkelingen binnen de genetica makkelijk kunnen bijbenen.

3.2.4 Invloed op de nosologie van depressie
Het recombinante DNA-onderzoek heeft door haar tegenstrijdige resultaten niet geleid tot nieuwe subtypes van depressie. Wel bevestigen de resultaten de complexiteit en heterogeniteit van depressie, en roepen zij vragen op over het onderscheidingsvermogen van een categoriëel en symptomatologisch classificatiesysteem.

Met het loslaten van de psychobiologische uitgangspunten die in de eerste versies van de DSM doorklonken, is de classificatie weliswaar betrouwbaarder en beter communiceerbaar geworden, maar tevens verstart geraakt in een symptomatologische en categoriële benadering die volkomen tekort schiet aan een uiterst ingewikkelde nosologie zoals die van depressie. Meer nog dan het biochemisch en klinisch onderzoek, doen linkage-studies ons deze beperktheid voelen. De directe invloed mag dan gering zijn, de indirecte invloed is des te groter en zal m.i. nog voor het eind van deze eeuw leiden tot een diepgaande herbezinning op de nosologie van depressie. Het kan niet anders zijn dan dat deze verschuift in de richting van een multidimensionele benadering, waarbij wellicht een terugkeer naar de psychobiologische uitgangspunten van Adolph Meyer, nu ingevuld met moderne biochemische, psychosociale en genetische kennis, onontbeerlijk is.

Hoofdstuk 4

Mogelijkheden voor een biopsychosociale classificatie?

4.1 De behoefte aan een geïntegreerde classificatie
Uit de resultaten van biopsychiatrisch onderzoek, waarvan de voorgaande hoofdstukken een beknopt overzicht geven, kunnen de volgende conclusies getrokken worden:

1. Depressie is een uiterst heterogene en complex nosologische eenheid.
2. Er zijn sterke aanwijzingen dat biochemische markers een belangrijke bijdrage kunnen leveren aan het onderscheiden van depressie-subtypes.
3. Er zijn sterke aanwijzingen voor het bestaan van erfelijke subtypes van depressie.
4. De huidige symptomatologische en categoriële classificatie van depressie, zoals weergegeven in de DSM-III-R, is niet in staat deze subtypes te onderscheiden.
5. De nieuwste onderzoeksmethode (linkage-studies) binnen de biopsychiatrie lijkt bemoeilijkt te worden door dit gebrek aan onderscheidingsvermogen.

De resultaten van de *psychosociale* onderzoekstraditie bevestigen het heterogene en complexe karakter van depressie. Onderzoekers zijn hier echter niet zozeer gericht op het onderscheiden van subtypes als wel op het onderscheiden van diverse psychosociale factoren die bijdragen aan de etiologie van depressie. Hierbij valt te denken aan de invloed van opvoedingsfactoren, persoonlijkheidskenmerken, ingrijpende gebeurtenissen, partner-relatie kenmerken en fysieke omgevingsfactoren (zie o.a. Kerver, 1990). Deze zijn m.n. vanuit cognitieve en leertheoretische stromingen onderzocht, waaraan binnen de psychosociale onderzoekstraditie verreweg het meeste empirische onderzoek is gewijd (Van den Hoofdakker et al., 1990).

Ook binnen de klinische praktijk wordt de aspecifieke DSM-III-R diagnose ‘depressie in engere zin’ als een belemmering ervaren (Clayton et al., 1992; Goedegebuure, 1992). De heldere en eenduidige criteria hebben de betrouwbaarheid van en communicatie over de diagnose weliswaar enorm verbeterd, therapeutische implicaties heeft zij geenszins. Een depressie die ontstaat na een aantal ingrijpende gebeurtenissen, krijgt dezelfde diagnose als een depressie die ontstaat vanuit een tekort aan sociale vaardigheden. De behandeling is voor beide verschillend. Evenmin zegt de diagnose iets over de mogelijkheid of noodzaak van een medicamenteuze behandeling.

Zoals reeds eerder in deze scriptie opgemerkt, doen pogingen om tot een categoriële (eenassige) classificatie te komen geen recht aan de complexiteit van depressie. We moeten ons afvragen of een dimensionele benadering, waarbij de afzonderlijke dimensies op hun beurt multidimensioneel zijn, niet in hogere mate voldoet aan de eisen van het moderne erfelijkheidsonderzoek en aan de eisen van de klinische praktijk. Ik denk hierbij aan een biopsychosociale classificatie waarin de inzichten die door biopsychiatrisch en psychosociaal onderzoek verworven zijn, geïntegreerd worden d.m.v. een classificatie op meerdere assen. Deze assen zouden de mogelijkheid moeten bieden om op symptomatologisch, etiologisch, biologisch, psychologisch en sociaal niveau kenmerken van patiënten te beschrijven. In de volgende paragraaf zal ik deze kort beschrijven.

4.2 Basis voor een biopsychosociale classificatie
1. Symptomatologisch assessment. De beproefde methode om via eenduidig omschreven criteria een klinisch profiel te schetsen verdient sterk de voorkeur. M.n. de as I en as II diagnosen van de binnenkort verschijnende DSM-IV zijn van belang omdat een classificatie van psychiatrische stoornissen m.i. nooit losgekoppeld kan worden van het klinische beeld. Omdat de DSM-IV gezien kan worden als een consensus van huidige psychopathologische inzichten, verschaft zij een eerste indruk aan de diagnosticus. Op deze as kan ook de comorbiditeit met andere stoornissen worden vastgelegd. Zoals in hoofdstuk 2 en 3 besproken is, vraagt dit in de komende jaren uitgebreider onderzoek. Er zijn aanwijzingen dat comorbiditeit een belangrijke marker kan zijn voor therapiekeuze. De rol van comorbiditeit voor het onderscheiden van subtypes die erfelijkheidsonderzoek kunnen bevorderen, dient in de komende jaren ook uitgebreider onderzocht te worden.

2. Etiologisch assessment. M.n. uit psychosociaal onderzoek blijkt de veelheid van factoren die bijdraagt aan de etiologie van depressie. Op deze as kan middels interviews en psychologische testen een inschatting gemaakt worden van de relatieve bijdrage van psychosociale factoren als opvoeding, partner-relatie, persoonlijkheidskenmerken alsmede chronische en acute stressoren. Ook kan op grond van deze as een vermoeden ontstaan over de biologische bepaaldheid van de stoornis. De onderzoeksresultaten uit hfst. 2 (biochemisch onderzoek) wijzen op de bruikbaarheid van dimensies als endogeen-reactief en primair-secundair. Deze as is wellicht de meest complexe en subjectieve. Toch mag het belang van etiologie voor het onderscheiden van subtypes of voor de keuze van behandeling niet onderschat worden. De complexiteit van etiologische factoren kan geïllustreerd worden aan de hand van het model dat ik op grond van mijn deelonderzoek binnen het onderzoeksproject ‘Depressie en Expressed Emotion’ (Kerver, 1990) geconstrueerd heb. Dit model laat de wederzijdse beïnvloeding van een aantal etiologische factoren zien, en onderstreept daarmee de moeilijkheid van het inschatten van de relatieve invloed van deze factoren.

Voor een bespreking hiervan verwijs ik naar het betreffende onderzoeksverslag (Goedegebuure, 1993).

3. Biologisch assessment. De dimensies op deze as kunnen geconstrueerd worden op grond van de biopsychiatrische onderzoeken zoals beschreven in voorgaande hoofdstukken. Ik denk hierbij aan diverse laboratoriumtests zoals de DST en de D-type score, alsmede aan de reactie op medicatie en een beoordeling van de familiehistorie. Deze dimensies zullen uitdrukkelijk naast elkaar moeten blijven staan en niet geïntegreerd worden tot één score omdat de huidige onderzoeksdata de hypothese ondersteunen dat depressie op biochemisch en familiehistorisch niveau uiterst heterogeen is.

4. Psychosociaal assessment. Deze vierde as is uiterst belangrijk voor de interpretatie van de diagnosen op as 1 en as 2. Tal van psychologische mechanismen kunnen bij de patiënt de eigen interpretatie van zijn symptomen en van ervaren etiologische factoren kleuren. Deze kleuring kan hij overbrengen op de onderzoeker c.q. klinicus. Ik denk hierbij aan diverse cognitieve factoren (bijv. copinggedrag, ziekteovertuiging, neiging tot psychologiseren of somatiseren, Pilowsky, 1978), afweermechanismen, culturele en demografische factoren (leeftijd, geslacht, burgerlijke staat, sociale klasse, etc., Pennebaker, 1982). Daarnaast wordt deze interpretatie gekleurd door de aard van de symptomen en de etiologische factoren zelf. Zo zal een acute factor (bijv. een ongeluk of verlies) door de patiënt eerder als een determinant van zijn stoornis worden ervaren dan een chronische factor waar hij aan gewend is (woonomstandigheden, opvoedingsstijl) of die niet direct zichtbaar is (genetische predispositie, biochemische ontregeling). Dit onderstreept de samenhang met as 1 en 2.
​
Tot slot wil ik opmerken dat slechts het totaalbeeld van deze assen de uiteindelijke diagnose bepaalt. Door de vele dimensies is een oneindig aantal subtypes mogelijk. Het verhogen van de predictieve waarde van deze subdiagnosen voor therapie (wat toch de enige waarde is van het kunnen onderscheiden hiervan) zal nog vele jaren van intensief onderzoek vergen. De mate waarin biopsychiatrisch en psychosociaal onderzoek hierbij geïntegreerd worden is bepalend voor het uiteindelijke succes. Ik betwijfel de mogelijkheid van een volledig gestandaardiseerde diagnose. Een dergelijk ingewikkeld proces als het ontwikkelen en instandhouden van depressie laat zich moeilijk, zo niet onmogelijk, vangen in wetten. De subjectieve ‘klinische blik’ van de diagnosticus zal altijd een beslissende rol blijven spelen.